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藥物警戒快訊 第10期（總第210期）2020年10月19日發布　　內容提要　　美國警示阿替利珠單抗聯合紫杉醇用于乳腺癌治療的有效性和潛在安全性問題　　英國警告60mg地舒單抗停用或延遲治療后的多發性椎體骨折風險　　日本警示阿帕他胺片的中毒性表皮壞死松解癥風險　　日本警示貝伐珠單抗的動脈夾層風險　　加拿大衛生部評估含美沙拉嗪產品致嬰兒出生缺陷的潛在風險　　日本修訂阿糖胞苷注射劑說明書　　日本修訂含富馬酸伏諾拉生藥品說明書增加肝損害、過敏及休克的風險提示美國警示阿替利珠單抗聯合紫杉醇用于乳腺癌治療的有效性和潛在安全性問題　　美國食品藥品管理局(FDA)近期發布安全性溝通信息，警示醫務人員、腫瘤臨床試驗研究者以及患者，一項臨床試驗顯示，對于之前沒有接受過治療、且無法手術的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌(mTNBC)患者，阿替利珠單抗(atezolizumab，商品名Tecentriq泰圣奇)與紫杉醇聯合治療不能發揮作用。　　FDA尚未批準阿替利珠單抗聯合紫杉醇用于乳腺癌治療，但已批準阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇(商品名Abraxane)用于腫瘤表達PD-L1的成年三陰性乳腺癌患者的治療。在臨床實踐中，醫務人員不能用紫杉醇代替白蛋白結合型紫杉醇。　　此次涉及的臨床試驗(IMpassion131)是一項在mTNBC患者中開展的III期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，試驗組為阿替利珠單抗聯合紫杉醇，對照組為安慰劑聯合紫杉醇。在這項試驗中，與安慰劑聯合紫杉醇相比，阿替利珠單抗聯合紫杉醇不能顯著降低PD-L1陽性患者的腫瘤進展和死亡風險。此外，在PD-L1陽性人群和總人群中，相較于阿替利珠單抗聯合紫杉醇，中期總生存期(overall survival，OS)分析均更有利于紫杉醇聯合安慰劑。　　FDA將審查IMpassion131的研究結果，并將基于審查結果和任何可能的處方信息更新發布新的溝通信息。FDA正在評估阿替利珠單抗聯合紫杉醇在其它正在開展的乳腺癌臨床試驗中的使用，并將提出適宜的更改建議。　　正在使用阿替利珠單抗聯合紫杉醇治療其它獲批適應癥的患者，在醫務人員的指導下可繼續現有治療。　　患者如有疑問或顧慮，可與醫生溝通。醫務人員和患者均應通過MedWatch不良事件報告項目(MedWatch Adverse Event Reporting program)，向FDA報告與使用這些藥品和其他類似藥品有關的任何不良事件或副作用。　　(美國食品藥品管理局FDA網站)　　原文鏈接如下：　　https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-alerts-health-care-professionals-and-oncology-clinical-investigators-about-efficacy-and英國警告60mg地舒單抗停用或延遲治療后的多發性椎體骨折風險　　2020年8月26日，英國藥品和健康產品管理局(MHRA)發布信息稱，人用藥物委員會的藥物警戒專家咨詢組考慮了歐盟和世界范圍內的安全性數據，以及制造商提交的數據，表明骨質疏松癥患者停用地舒單抗治療后，發生多發性椎骨骨折的風險增加，并建議患者在未經專家評估的情況下不要停止使用該藥。　　地舒單抗60mg規格(商品名：普羅力)用于骨質疏松癥和骨流失的治療。在2015年1月1日至2019年12月31日期間，英國共發放了約39.6萬支60mg地舒單抗預充式注射器，估計這段時間英國的暴露量約為19.7萬患者年。　　自2015年至2020年6月，英國上市后報告了44例在停止或延遲使用地舒單抗治療后發生椎體骨折(包括多處骨折)的報告，骨折發生在停止或延遲地舒單抗治療的18個月內，其中一些發生在前9個月。　　地舒單抗120mg(商品名：安加維)也可用于預防成人晚期骨惡性腫瘤的骨骼相關事件，以及用于治療不可手術切除或手術切除可能導致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤(包括成人和骨骼發育成熟的青少年)。雖然停止治療后多發性椎體骨折的風險數據不足以在目前就120mg規格發布類似的建議，但風險仍將被持續評估。　　對醫務人員的建議：　　?據報道，在停止或延遲地舒單抗60mg規格治療骨質疏松癥的18個月內，患者發生多發性椎體骨折的風險增加，在英國已有相關病例報告。　　?有脊椎骨折病史的患者可能是最危險的。　　?在開始使用地舒單抗治療之前，應評估患者個體因素和獲益-風險，特別是對于椎體骨折風險增加的患者，例如那些曾經患有脊椎骨折的患者。未經專家評估，患者不應停止使用地舒單抗。　　?地舒單抗治療骨質疏松癥的最佳持續時間尚未確定。根據地舒單抗的預期獲益和潛在風險，應定期重新評估繼續治療的必要性，尤其是在使用5年或更長時間后。　　?長期使用地舒單抗治療的風險包括罕見的頜骨骨壞死和非典型的股骨骨折，外耳道骨壞死也與地舒單抗相關。　　?NICE快速指南(2020年4月30日)建議不要在冠狀病毒(COVID-19)大流行期間推遲使用地舒單抗的治療。　　給患者的建議：　　?有報道稱，停止或延遲60mg規格地舒單抗治療后，脊椎多發性骨折的風險增加。　　?在沒有和醫生討論個人的風險因素之前，不要停止地舒單抗的治療。　　?如果錯過了一次處方劑量的地舒單抗，應盡快補注。在此之后，下一次注射將安排在最后一次注射之日起的6個月。　　?與醫生定期評估骨質疏松癥的治療方法。　　參考：　　1.National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) 2017. Clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis. Updated July 2019.　　2.Discontinuation of 地舒單抗 therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by European Calcified Tissue Society (ECTS). Bone 105; 2017, 11–17.　　3.Data derived from IQVIA MIDAS, January to December 2019, and analysed by the MHRA, March 2020.　　(英國MHRA網站)　　原文鏈接：　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/denosumab-60mg-prolia-increased-risk-of-multiple-vertebral-fractures-after-stopping-or-delaying-ongoing-treatment日本警示阿帕他胺片的中毒性表皮壞死松解癥風險　　日本厚生勞動省(MHLW)及藥品和醫療器械管理局(PMDA)近期宣布修改阿帕他胺片(apalutamide，商品名：Erleada安森珂)的產品說明，在“重要注意事項”和“具有臨床意義的不良反應”項下增加中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)的有關提示。　　阿帕他胺片(60mg)在日本獲批用于治療無遠處轉移的去勢抵抗性前列腺癌。該產品在日本自2019年5月上市以來，已收到2例TEN報告，2例報告的不良事件與懷疑用藥均可能有關。其中1例在發生不良事件后死亡，且死亡與懷疑用藥可能有關。MHLW和PMDA咨詢專家后評估認為，有必要修改阿帕他胺片的產品說明。　　根據PMDA網站發布的信息，阿帕他胺片產品說明此次增加的內容如下(帶下劃線的文字為新增內容)：　　在“重要注意事項”項下增加：“可能發生中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、多形性紅斑等嚴重皮膚疾病。如果發生皮疹，應盡早咨詢皮膚科醫生，并考慮暫時停藥或終止用藥。應指導患者，觀察到任何皮膚異常均應立即就醫。”　　在“具有臨床意義的不良反應”項下增加：“嚴重皮膚疾病：可能發生中毒性表皮壞死松解癥(TEN)、多形性紅斑等嚴重皮膚疾病。應仔細監測患者情況，一旦發生任何異常，應采取停藥等適宜措施。”　　(日本藥品和醫療器械管理局PMDA網站)　　原文鏈接：　　https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html日本警示貝伐珠單抗的動脈夾層風險　　日本厚生勞動省(MHLW)及藥品和醫療器械管理局(PMDA)近期宣布修改貝伐珠單抗(bevacizumab)的產品說明，在“具有臨床意義的不良反應”項下增加動脈夾層的有關提示。貝伐珠單抗生物類似藥也需進行上述修改。　　貝伐珠單抗在日本獲批用于多種晚期或復發性惡性腫瘤的治療，首次上市時間為2007年6月。日本在過去的3個財政年度間，共收到7例貝伐珠單抗用藥患者的動脈夾層報告，其中1例報告的不良事件與懷疑用藥可能有關。7例報告中有2例死亡，但無法建立死亡與懷疑用藥的因果關聯性。MHLW和PMDA咨詢專家后評估認為，有必要修改貝伐珠單抗的產品說明。　　根據PMDA網站發布的信息，貝伐珠單抗產品說明此次增加的內容(帶下劃線的文字為新增內容)有兩個模板，分別如下：　　執行舊版《處方藥包裝說明書指令》(PAB Notification No. 606，1997年4月25日)者，在“具有臨床意義的不良反應”項下增加：“動脈夾層：可能發生包括主動脈夾層在內的動脈夾層。應仔細監測患者情況，一旦發生任何異常，應停藥并采取適宜措施。”　　執行新版《處方藥包裝說明書指令》(PSEHB Notification No.0608-1，2017年6月8日)者，在“具有臨床意義的不良反應”項下增加：“動脈夾層：可能發生包括主動脈夾層在內的動脈夾層。”　　(日本藥品和醫療器械管理局PMDA網站)　　原文鏈接：　　https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html加拿大衛生部評估含美沙拉嗪產品致嬰兒出生缺陷的潛在風險　　近期加拿大衛生部評估了孕婦使用含美沙拉嗪的產品對嬰兒造成出生缺陷的潛在風險。這項評價是由于收到有關嬰兒出生缺陷的國際報告引發的，這些嬰兒的母親在懷孕期間接受美沙拉嗪的治療。　　含美沙拉嗪的產品是處方藥，用于治療和/或預防由炎癥性腸病(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)引起的癥狀。美沙拉嗪也稱為美沙拉敏，5-氨基水楊酸和5-ASA。自1993年以來，含美沙拉嗪的產品已在加拿大以不同的商品名進行銷售。2019年在加拿大銷售的含美沙拉嗪產品有多種劑量，以及口服和直腸給藥劑型。每年為可能懷孕的婦女開出了約125,000張處方。　　加拿大衛生部評估了科研和醫學文獻，加拿大和國際的信息，包括加拿大警戒數據庫中病例報告以及從制造商處獲得的信息。這項安全性審查評估了43例病例報告(41例國際病例和2例加拿大病例)，其嬰兒存在先天性缺陷這些病例的母親在孕期接受了美沙拉嗪的治療。在43例病例報告中，發現有14例報告可能與懷孕期間使用含美沙拉嗪的產品有關，有8篇報告可能無關，還有21例報告(包括2例加拿大病例報告)沒有提供足夠可評估的信息。　　在這些報告中，由于受病例詳細信息和其他影響因素(例如，婦女在妊娠期間服用美沙拉嗪以外的其他藥物或患有其它疾病)，評估妊娠期間使用含美沙拉嗪的產品與嬰兒出生缺陷的風險是否有關是具有挑戰性的。對這些病例進行的評估不能支持嬰兒的先天缺陷與孕婦使用含美沙拉嗪的產品之間存在關聯。　　加拿大衛生部還研究了已發表文獻中的12項研究提供的其他信息(11篇國際文獻和1篇加拿大文獻)。對這些研究的審查未發現嬰兒出生缺陷的風險與妊娠期間使用美沙拉嗪之間的關聯。　　根據所有可用的科學和醫學證據，由于缺乏已知的先天缺陷原因，并且未觀察到與在孕婦中使用美沙拉嗪有關的先天性缺陷的明確模式，因此美沙拉嗪治療的效益仍然大于風險。目前的臨床指南也建議在懷孕期間繼續使用美沙拉嗪，因為孕婦所患的潛在疾病(炎癥性腸病)可能會傷害未出生的孩子。　　加拿大衛生部評估后認為，對現有信息的安全審查無法確認嬰兒出生缺陷的風險與懷孕期間使用含美沙拉嗪的產品之間的聯系;加拿大衛生部鼓勵消費者和醫療保健專業人員報告與使用含美沙拉嗪產品有關的任何副作用;加拿大衛生部將繼續對涉及含美沙拉嗪產品的安全信息進行監測，如果發現任何新的健康風險，加拿大衛生部將采取適當和及時的行動。　　(Health Canada網站)　　原文鏈接：　　https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00247日本修訂阿糖胞苷注射劑說明書　　2020年10月6日，日本厚生勞動省(MHLW)及藥品和醫療器械管理局(PMDA)宣布修訂阿糖胞苷注射劑說明書，在說明書“重要注意事項”和“具有臨床意義的不良反應”部分中分別增加“阿糖胞苷綜合征”用語，在“過量用藥”部分中刪除該用語。此次修訂說明書涉及到阿糖胞苷注射劑20mg、40mg、60mg、100mg、200mg，不包括400mg和1g規格。　　研究調查結果和說明書修訂背景　　在日本已有服用該藥的阿糖胞苷綜合征的病例報道。MHLW/PMDA與專家商討得出結論，有必要對藥品說明書進行修訂。　　前3個財政年度日本報告的病例數和死亡人數　　迄今為止，共報告了2例阿糖胞苷綜合征病例。(藥物與事件之間的因果關系均為可能相關。)　　到目前為止還沒有死亡病例報告。　　阿糖胞苷適應癥(日本)　　1.急性白血病(包括紅白血病和慢性骨髓性白血病的轉化病例)。　　2.消化道腫瘤(胃癌、胰腺癌、肝癌、結腸癌等)、肺癌、乳腺癌、女性生殖器癌(子宮癌等)等，僅限于與其他抗腫瘤藥物(如氟尿嘧啶、絲裂霉素C、環磷酰胺水合物、甲氨蝶呤、硫酸長春新堿和硫酸長春堿)聯合使用的情況。　　3.膀胱腫瘤。　　(日本藥品和醫療器械管理局PMDA網站)　　原文鏈接：　　https://www.pmda.go.jp/files/000236943.pdf日本修訂含富馬酸伏諾拉生藥品說明書增加肝損害、過敏及休克的風險提示　　2020年10月6日，日本藥品和醫療器械管理局(PMDA)發布消息稱，因陸續在富馬酸伏諾拉生治療的患者中報告有休克、過敏反應和肝損傷的報告，厚生勞動省(MHLW)和PMDA召開了專家咨詢會，會議建議對含富馬酸伏諾拉生的藥品說明書進行修訂。　　在日本上市的含富馬酸伏諾拉生的制劑主要有單方片劑、富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/克拉霉素復方制劑、富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/甲硝唑復方制劑，上市許可持有人均為武田制藥有限公司。這三種制劑的適應癥分別為：　　?富馬酸伏諾拉生單方片劑：用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎的治療;聯合低劑量阿司匹林用于預防胃或十二指腸潰瘍復發;以及聯合非甾體抗炎藥預防胃或十二指腸潰瘍復發。　　根除幽門螺旋桿菌的輔助治療:胃或十二指腸潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、特發性血小板減少性紫癜、胃鏡下切除早期胃癌后，或幽門螺桿菌胃炎。　　?富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/克拉霉素復方制劑：適用于對阿莫西林和克拉霉素敏感的幽門螺旋桿菌治療。胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、特發性血小板減少性紫癜或早期胃癌內鏡治療后的胃幽門螺桿菌感染和幽門螺桿菌胃炎。　　?富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/甲硝唑復方制劑：適用于對阿莫西林和甲硝唑敏感的幽門螺旋桿菌治療。胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、特發性血小板減少性紫癜或早期胃癌內鏡治療后的胃幽門螺桿菌感染和幽門螺桿菌胃炎。　　在過去3年中，日本共收到了18例含富馬酸伏諾拉生藥品涉及過敏反應及休克的病例報告，其中富馬酸伏諾拉生單方制劑收到了8例報告(其中1例藥品不良反應因果關聯性評價為可能)，富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/克拉霉素復方制劑收到了9例報告，富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/甲硝唑復方制劑收到了1例報告。沒有因過敏反應及休克導致死亡的病例。　　涉及肝損害的病例報告共有41例。其中富馬酸伏諾拉生單方制劑收到了39例報告(其中7例藥品不良反應因果關聯性評價為可能)，富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/克拉霉素復方制劑收到了1例報告，富馬酸伏諾拉生/水合阿莫西林/甲硝唑復方制劑收到了1例報告。因肝損害而導致的死亡病例有4例(藥品不良反應因果關聯性評價并未建立)，全部為富馬酸伏諾拉生單方制劑報告。　　基于以上情況，PMDA建議修改產品說明書。在含富馬酸伏諾拉生藥品的說明書不良反應項增加過敏反應、休克和肝損害的風險提示。　　(日本藥品和醫療器械管理局PMDA網站)　　原文鏈接：　　https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/revision-of-precautions/0008.html以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站