藥物警戒快訊 第7期（總第207期）　　2020年08月05日發(fā)布　　內(nèi)容提要　　加拿大警示阿侖單抗的噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥、中風(fēng)和腎小球性腎炎風(fēng)險　　加拿大衛(wèi)生部評估含氯胺酮產(chǎn)品肝臟和膽管損傷的潛在風(fēng)險　　加拿大修改血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑產(chǎn)品專論警示動脈夾層和動脈瘤風(fēng)險　　歐盟警示米氮平失憶、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(DRESS)的風(fēng)險　　歐盟警示舍曲林顯微鏡下結(jié)腸炎的風(fēng)險　　加拿大警示阿侖單抗的噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞　　增生癥、中風(fēng)和腎小球性腎炎風(fēng)險　　2020年6月，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布公告稱，在接受阿侖單抗(商品名為MabCampath)治療的B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(B-CLL)患者中，有嚴(yán)重且有時致命的不良反應(yīng)報告，包括噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)，中風(fēng)(包括缺血性和出血性中風(fēng))和腎小球腎炎。阿侖單抗(商品名為MabCampath)的加拿大產(chǎn)品說明書已更新，納入了修改后的安全性信息?！　“鰡慰?商品名為MabCampath)是一種單克隆抗體，用于之前未經(jīng)治療的進(jìn)行性B-CLL患者的治療;MabCampath也適用于烷基化劑治療和氟達(dá)拉濱治療失敗的B-CLL患者的治療。2019年10月，加拿大衛(wèi)生部通報了商品名為LEMTRADA的阿侖單抗安全信息，包括噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥、包括中風(fēng)在內(nèi)的嚴(yán)重心血管相關(guān)反應(yīng)等。LEMTRADA是一種含有與MabCampath相同活性成分—阿侖單抗的藥物，但其適應(yīng)癥不同，用于治療多發(fā)性硬化癥(MS)，且采用不同的給藥劑量方案。當(dāng)時，加拿大衛(wèi)生部僅通報了與LEMTRADA有關(guān)的安全信息，因為確定的風(fēng)險與MabCampath無關(guān)。　　噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)　　HLH是一種危及生命的病理性免疫激活綜合征，臨床癥狀和體征表現(xiàn)為過度激活的全身炎癥。癥狀包括但不限于發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)病、肝脾腫大和嚴(yán)重的血液異常。如果不及早發(fā)現(xiàn)和及時治療，患者死亡率高。據(jù)報告，HLH癥狀在開始治療后的數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)，通常與感染有關(guān)?！　〗o消費者的信息　　MabCampath用于治療一種之前未經(jīng)治療過的血液和骨髓(骨骼內(nèi)生成血細(xì)胞的海綿狀組織)的癌癥，這種癌癥被稱為進(jìn)行性B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(B-CLL)。當(dāng)某些化療不成功時，MabCampath也用于B-CLL患者的治療。據(jù)報道，新的副作用包括免疫系統(tǒng)的過度刺激、中風(fēng)以及腎臟炎癥與使用MabCampath有關(guān)。這些副作用可能是嚴(yán)重的，危及生命甚至是致命的。　　接受MabCampath治療的患者如遇到下列癥狀，應(yīng)立即與醫(yī)務(wù)人員交流，這些癥狀可能與以下情況有關(guān):　　l 一種稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥的炎癥狀態(tài):持續(xù)發(fā)熱，淋巴腺腫大，脾臟或肝臟腫大，挫傷和皮疹，以及血液指標(biāo)異常?！　 中風(fēng)(腦供血不足):面部下垂，一側(cè)肢體無力，言語困難，以及突然的劇烈頭痛。　　l 腎小球腎炎:面部、手、腳和腹部腫脹，高血壓，尿液呈粉紅色、可樂樣顏色或泡沫尿?！　〗o醫(yī)務(wù)人員的信息　　嚴(yán)重的噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(HLH)、中風(fēng)(包括缺血性和出血性中風(fēng))和腎小球腎炎的病例已在接受MabCampath治療的患者中報道。建議醫(yī)務(wù)人員：　　l 立即對出現(xiàn)病理性免疫激活癥狀的患者(癥狀和體征如上所述)進(jìn)行評估，并考慮診斷為HLH?！　 告知患者中風(fēng)的風(fēng)險增加，并提供中風(fēng)早期癥狀和體征的教育?！　 對臨床顯著變化的血肌酐及異常的鏡檢尿液分析進(jìn)行監(jiān)測，以上檢查結(jié)果可能提示為腎小球性腎炎?！　〖幽么笮l(wèi)生部已與本品生產(chǎn)企業(yè)合作，更新了MabCampath加拿大產(chǎn)品說明書，以納入這一新的安全信息?！　?加拿大Health Canada網(wǎng)站)　　原文鏈接如下：　　https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2020/73387a-eng.php　　加拿大衛(wèi)生部評估含氯胺酮產(chǎn)品肝臟和　　肝膽管損傷的潛在風(fēng)險　　2020年6月10日加拿大衛(wèi)生部評估含氯胺酮的產(chǎn)品肝膽管損傷的潛在風(fēng)險?！　「艣r　　加拿大衛(wèi)生部在法國監(jiān)管機構(gòu)公布了使用含氯胺酮的產(chǎn)品肝臟和膽管受損的潛在風(fēng)險的風(fēng)險通報并更新了這些產(chǎn)品的產(chǎn)品安全信息后，  對該產(chǎn)品安全性風(fēng)險進(jìn)行評估?！　÷劝吠诩幽么笫褂们闆r　　加拿大批準(zhǔn)含氯胺酮的產(chǎn)品由醫(yī)務(wù)專業(yè)人員用于手術(shù)或醫(yī)療過程中使患者失去知覺(麻醉)?！　÷劝吠?972年以來在加拿大以商品名Ketalar進(jìn)行銷售，僅以10 mg / mL和50 mg /  mL的注射劑形式提供，只能由醫(yī)療保健專業(yè)人員進(jìn)行肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)使用。氯胺酮的通用名藥品也可在加拿大出售。　　安全性評估結(jié)果　　該評估是由法國監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的有關(guān)使用含氯胺酮產(chǎn)品可能引起肝臟和膽管損害的潛在風(fēng)險的風(fēng)險通報引發(fā)的?！　〖幽么笮l(wèi)生部審查了來自加拿大警戒數(shù)據(jù)庫和已發(fā)表文獻(xiàn)和臨床研究的國際數(shù)據(jù)庫的搜索信息?！　〖幽么笮l(wèi)生部的評估集中在針對許多患者進(jìn)行的19項國際流行病學(xué)研究和22例與氯胺酮相關(guān)的肝臟和膽管損害的個例報告(21例國際病例和1例加拿大病例)。　　由于各種研究方法的局限性，例如混雜因素的存在，先前存在肝損害的可能性，對這19項流行病學(xué)研究的回顧未能確認(rèn)或駁斥肝臟和/或膽管損害與氯胺酮之間的關(guān)聯(lián)性。在22例個案報告中，發(fā)現(xiàn)有1份報告與氯胺酮的使用很可能相關(guān)，有17份報告與氯胺酮的使用可能相關(guān)。一份報告可能無關(guān)，而3份報告沒有足夠的信息可供評估。在22例病例報告中，僅有1例來自加拿大，發(fā)現(xiàn)肝臟和膽管損傷可能與氯胺酮的使用有關(guān)?！　×餍胁W(xué)研究和病例報告的發(fā)現(xiàn)表明：　　氯胺酮產(chǎn)品使用數(shù)小時至數(shù)天可能會導(dǎo)致血液中的某些化學(xué)變化，提示肝功能異?；蚰懼髁慨惓?。　　氯胺酮產(chǎn)品長時間(例如數(shù)月至數(shù)年)的使用可能與肝臟損害和引流膽管變粗有關(guān)。　　如果患者停止使用氯胺酮，損害可能會逆轉(zhuǎn)。　　結(jié)論與行動　　加拿大衛(wèi)生部得出安全性評估結(jié)論，使用含氯胺酮的產(chǎn)品與對肝臟和膽管的損害之間存在潛在的聯(lián)系。如果患者停止服用氯胺酮，這些損害可能會逆轉(zhuǎn)?！　〖幽么笮l(wèi)生部將要求企業(yè)，更新所有含氯胺酮產(chǎn)品的產(chǎn)品安全性信息，以告知這種潛在風(fēng)險，并建議在出現(xiàn)肝臟或膽管損傷的最初跡象時停止治療?！　〖幽么笮l(wèi)生部將繼續(xù)監(jiān)測涉及氯胺酮的安全信息，以識別和評估潛在風(fēng)險。如果發(fā)現(xiàn)新的健康風(fēng)險，加拿大衛(wèi)生部將采取適當(dāng)和及時的行動?！　≡逆溄尤缦拢骸　ttps://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00239　　加拿大修改血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑　　產(chǎn)品專論警示動脈夾層和動脈瘤風(fēng)險　　加拿大衛(wèi)生部在2020年6月的Health Product InfoWatch中發(fā)布消息，宣布修改血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR  TKIs)類藥品的加拿大產(chǎn)品專論(product  monograph)，在“警告和注意事項”、“上市后藥品不良反應(yīng)”和“消費者信息”中增加提示，警示該類藥品的動脈夾層和動脈瘤風(fēng)險?！　〗o醫(yī)務(wù)人員的關(guān)鍵信息　　· 在VEGFR TKIs用藥患者中已有發(fā)生動脈夾層的嚴(yán)重病例報告，包括患有和不患有高血壓的患者?！　　?有報告顯示動脈瘤(包括動脈瘤破裂)與VEGFR TKIs使用有關(guān)?！　∩婕爱a(chǎn)品　　此次共有10個產(chǎn)品修改了加拿大產(chǎn)品專論，分別為：卡博替尼(Cabozantinib，商品名：Cabometyx)、凡德他尼(Vandetanib，商品名：Caprelsa)、帕納替尼(Ponatinib，商品名：Iclusig)、阿昔替尼(Axitinib，商品名：英立達(dá)Inlyta)、侖伐替尼(Lenvatinib，商品名：樂衛(wèi)瑪Lenvima)、索拉非尼(Sorafenib，商品名：多吉美Nexavar)、尼達(dá)尼布(Nintedanib，商品名：維加特Ofev)、瑞戈非尼(Regorafenib  ，商品名：拜萬戈Stivarga)、舒尼替尼(Sunitinib，商品名：索坦Sutent)、培唑帕尼(Pazopanib，商品名：維全特Votrient)。　　(加拿大Health Canada網(wǎng)站)　　原文鏈接如下：　　https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/june-2020.html　　歐盟警示米氮平失憶、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和　　系統(tǒng)癥狀的藥疹(DRESS)的風(fēng)險　　2020年6月22日，歐洲藥品管理局(EMA)藥物警戒風(fēng)險評估委員會(PRAC)發(fā)布信息，警示米氮平失憶、伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(DRESS)的風(fēng)險?！　〗ㄗh　　根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，PRAC得出結(jié)論，失憶、嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀(DRESS)的藥物反應(yīng)風(fēng)險與使用含米氮平的產(chǎn)品之間存在因果關(guān)系?！　∫虼耍椎降乃幤飞鲜性S可持有人應(yīng)在2個月內(nèi)提交更改，以修訂以下所述的產(chǎn)品信息(新增文本加下劃線)：　　產(chǎn)品特性修改內(nèi)容　　1.特別警告和使用注意事項　　嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)　　PRAC關(guān)于信號的建議　　嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)(SCAR)，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)，中毒性表皮壞死松解癥(TEN)，與伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(DRESS)的藥物反應(yīng)，大皰性皮炎和多形性紅斑，可能威脅生命或致命。  據(jù)報道與米氮平治療有關(guān)?！　∪绻霈F(xiàn)提示的這些反應(yīng)的體征和癥狀，應(yīng)立即停用米氮平?！　∪绻颊呤褂妹椎桨l(fā)生了上述反應(yīng)之一，則不得在任何時候重新開始使用米氮平進(jìn)行治療?！　?.不良影響　　安全概況摘要　　嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)(疤痕)，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(10例)、伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)、大皰性皮炎和多形紅斑已被報道與米氮平治療相關(guān)?！　〔涣挤磻?yīng)項-皮膚和皮下組織疾病　　伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(DRESS)　　頻率：尚不清楚　　不良反應(yīng)項-神經(jīng)系統(tǒng)疾病表　　頻率“常見”：失憶*　　*大多數(shù)情況下，病人在停藥后康復(fù)?！　≌f明書修改內(nèi)容　　1. 使用米氮平之前需要了解的內(nèi)容　　不使用或在服用米氮平前告訴醫(yī)生(米氮平)：　　服用米氮平或其他藥物后，如果曾出現(xiàn)過嚴(yán)重的皮疹或皮膚剝落、皰疹和/或口腔潰瘍?！　√貏e注意：　　嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)，中毒性表皮壞死松解癥(10例)、嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀藥物反應(yīng)  (DRESS)已被報道與米氮平治療相關(guān)。如果注意到描述的任何與這些嚴(yán)重皮膚反應(yīng)有關(guān)的癥狀，請立即停止使用并尋求醫(yī)療幫助?！　∪绻?jīng)出現(xiàn)過任何嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，不應(yīng)該重新開始使用米氮平治療?！　?. 可能的副作用　　停止使用米氮平，如果出現(xiàn)以下嚴(yán)重副作用，請立即聯(lián)系醫(yī)生或?qū)で筢t(yī)療幫助：　　頻率尚不清楚：　　?軀干上的紅色斑點，是靶點樣的斑點或圓形，通常有中央皰疹、皮膚剝落、口腔、喉嚨、鼻子、生殖器和眼睛潰瘍。這些嚴(yán)重的皮疹可先于發(fā)燒和流感樣癥狀(Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥)。　　?廣泛皮疹、體溫升高和淋巴結(jié)腫大(DRESS或藥物超敏綜合征)。　　頻率“常見”：記憶問題，在大多數(shù)情況下，當(dāng)治療停止時，問題得到解決?！　?歐盟EMA網(wǎng)站)　　原文鏈接如下：　　https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-11-14-may-2020-prac-meeting_en.pdf　　歐盟警示舍曲林顯微鏡下結(jié)腸炎的風(fēng)險　　2020年6月22日，歐洲藥品管理局(EMA)藥物警戒風(fēng)險評估委員會(PRAC)發(fā)布信息，警示舍曲林顯微鏡下結(jié)腸炎的風(fēng)險?！　〗ㄗh　　在考慮了EudraVigilance和文獻(xiàn)中的可用證據(jù)之后，PRAC同意含舍曲林的藥用產(chǎn)品的藥品上市許可持有人(MAH)應(yīng)在2個月內(nèi)提交變更，以如下所述修改產(chǎn)品信息(帶下劃線的新文本)：　　產(chǎn)品特性修改內(nèi)容　　不良影響：　　胃腸道功能紊亂　　頻率“未知”：結(jié)腸炎顯微鏡可見　　說明書修改內(nèi)容　　可能的副作用：　　未知：不能從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計頻率　　結(jié)腸炎(引起腹瀉)　　(歐盟EMA網(wǎng)站)　　原文鏈接如下：　　https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-11-14-may-2020-prac-meeting_en.pdf　　以上全部內(nèi)容均摘自國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心網(wǎng)站