內(nèi)容提要

WHO提示利格列汀的心力衰竭信號(hào)

加拿大提示富馬酸二甲酯的進(jìn)展性多灶性腦白質(zhì)病風(fēng)險(xiǎn)

美國(guó)更新戒煙藥伐尼克蘭的安全信息

歐盟建議限制可待因用于治療兒童咳嗽和感冒

歐盟提出控制雙膦酸鹽藥物導(dǎo)致下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施

WHO提示利格列汀的心力衰竭信號(hào)

利格列汀是一種酶二肽基肽酶-4（DPP4）的可逆性選擇性抑制劑，DPP負(fù)責(zé)腸降血糖素GLP-1的代謝滅活，因此會(huì)擴(kuò)展GLP-1的半衰期。GLP-1通過刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌并抑制高血糖素釋放，發(fā)揮血糖控制作用。心力衰竭可能是由心臟結(jié)構(gòu)異常或功能異常導(dǎo)致。癥狀包括呼吸困難、鍛煉不耐受以及水鈉潴留，通常表現(xiàn)為水腫。任何心臟結(jié)構(gòu)異常、機(jī)械功能或電活動(dòng)異常，或其它器官和組織的繼發(fā)性功能障礙（例如腎臟、肝臟或肌肉）均可導(dǎo)致心力衰竭；還可能累及其他全身進(jìn)程，表現(xiàn)為神經(jīng)元介質(zhì)活化。

至2014年5月6日，世界衛(wèi)生組織（WHO）全球的個(gè)例安全性報(bào)告數(shù)據(jù)庫VigiBase中已檢索到15份利格列汀引起心力衰竭的相關(guān)報(bào)告。除一份報(bào)告源于文獻(xiàn)外，所有報(bào)告均為自發(fā)報(bào)告。除2例病例外（一份病例中未說明嚴(yán)重性，另一份報(bào)告為不嚴(yán)重），所有病例均為嚴(yán)重報(bào)告，其中報(bào)告了1例死亡?；颊甙?span lang="EN-US">11名女性（73%）和3名男性（20%），而文獻(xiàn)病例并未報(bào)告患者的性別。9份病例（60%）報(bào)告了年齡，所有患者均為60歲或以上；在9名患者中的4名患者

（44%）中，年齡范圍為83歲至88歲。估計(jì)另一名患者的年齡在85歲至90歲之間。

上述報(bào)告中31%的完整性評(píng)分較低（0.17-0.27），44%的完整性評(píng)分適中（0.33-0.53），25%的完整性評(píng)分較高（0.75-0.95）。1份報(bào)告敘述了一篇近期發(fā)布的關(guān)于沙格列汀對(duì)心臟結(jié)果效應(yīng)的論文。除2例外的所有病例中，利格列汀是僅有的可疑藥物。

一項(xiàng)近期發(fā)布的meta分析提示充血性心衰是DPP4抑制劑的一種類效應(yīng)。兩項(xiàng)用以評(píng)估心血管復(fù)合終點(diǎn)的大型試驗(yàn)在很大程度上證實(shí)了此結(jié)論。一項(xiàng)大型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)沙格列汀組中由于充血性心衰引起的住院風(fēng)險(xiǎn)顯著高于安慰劑組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊叽嬖?span lang="EN-US">2型糖尿病，明確有心血管疾病或多種心血管危險(xiǎn)因素，隨訪持續(xù)時(shí)間的中位值為2.1年；充血性心衰包含于一個(gè)次級(jí)復(fù)合終點(diǎn)中。12.8%的參與者既往存在充血性心衰。在充血性心衰糖尿病患者中事件的出現(xiàn)更為頻繁。在5380名患者中評(píng)估阿格列汀對(duì)心血管結(jié)果效應(yīng)的一項(xiàng)大型試驗(yàn)中，隨訪持續(xù)時(shí)間中位值為18個(gè)月，28%的參與者在基線時(shí)存在充血性心衰；在主要的復(fù)合終點(diǎn)或次要終點(diǎn)中不包括充血性心衰。盡管提及了亞組異質(zhì)性，但未提供具體的信息。

歐洲藥品管理局的利格列汀產(chǎn)品特征概要、澳大利亞公共評(píng)估報(bào)告和美國(guó)的利格列汀產(chǎn)品說明書中均未提及心力衰竭與利格列汀的治療相關(guān)。盡管存在固有的局限性，但VigiBase的自發(fā)報(bào)告增加了觀察性的數(shù)據(jù)，支持在有危險(xiǎn)因素（例如老齡）、潛在疾病或既存心力衰竭及合并用藥患者中，心力衰竭與利格列?。?span lang="EN-US">DPP4抑制劑）存在相關(guān)性。WHO認(rèn)為利格列汀的心力衰竭是一種信號(hào)，值得進(jìn)行進(jìn)一步的臨床和藥物流行病學(xué)研究。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

加拿大提示富馬酸二甲酯的進(jìn)展性多灶性腦白質(zhì)病風(fēng)險(xiǎn)

2015年2月6日，加拿大衛(wèi)生部向醫(yī)療保健專業(yè)人士致信，提示關(guān)于富馬酸二甲酯的進(jìn)展性多灶性腦白質(zhì)?。?span lang="EN-US">PML）風(fēng)險(xiǎn)。

在加拿大，富馬酸二甲酯（商品名Tecfidera）批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（MS），目的是降低臨床惡化頻率，延緩殘疾進(jìn)展。

PML是一種機(jī)會(huì)性腦部病毒感染，由John Cunningham（JC）病毒引起，通常發(fā)生于免疫功能不全的患者中，可導(dǎo)致重度殘疾或死亡。一些PML癥狀與MS相似，包括身體一側(cè)進(jìn)行性虛弱或四肢笨拙、視力模糊、思維方式改變、記憶和定向改變及性格改變。

富馬酸二甲酯在加拿大的許可證持有者Biogen Idec Canada Inc公司在收到1例臨床試驗(yàn)中發(fā)生的PML死亡病例后與加拿大衛(wèi)生部進(jìn)行溝通，在富馬酸二甲酯加拿大產(chǎn)品專論中增加PML風(fēng)險(xiǎn)的最新安全性信息，目前該更新正在進(jìn)行中。由于無法排除PML進(jìn)展中富馬酸二甲酯誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞減少的作用機(jī)制，產(chǎn)品專論更新還建議進(jìn)行密切的淋巴細(xì)胞監(jiān)測(cè)。淋巴細(xì)胞監(jiān)測(cè)建議為，在富馬酸二甲酯治療前，應(yīng)獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，然后根據(jù)臨床需要每6至12個(gè)月復(fù)查一次。對(duì)于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)< 0.5 X 109/L且持續(xù)6個(gè)月以上的患者，應(yīng)考慮中斷富馬酸二甲酯的治療。中斷治療后，應(yīng)定期隨訪淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至恢復(fù)。

收到的PML死亡病例接受了4.5年的富馬酸二甲酯的治療，在治療過程中出現(xiàn)長(zhǎng)期重度淋巴細(xì)胞減少（淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)主要< 0.5x109/L，持續(xù)時(shí)間為3.5年以上）。該患者無并發(fā)其他影響免疫系統(tǒng)功能的疾病及狀況，且未同時(shí)使用其他任何免疫抑制藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物。

（加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站）

美國(guó)更新戒煙藥伐尼克蘭的安全信息

2015年3月9日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）發(fā)布警告稱，戒煙藥伐尼克蘭（商品名：暢沛）可能改變?nèi)藗儗?duì)酒精的反應(yīng)方式。此外，已報(bào)告接受伐尼克蘭治療的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作的罕見反應(yīng)。FDA已批準(zhǔn)對(duì)伐尼克蘭說明書進(jìn)行變更，以針對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)發(fā)出警告。在患者了解伐尼克蘭將如何影響其酒精耐受能力之前，應(yīng)減少飲酒量。在服用暢沛期間發(fā)生癲癇發(fā)作的患者應(yīng)停藥并立即就醫(yī)。

伐尼克蘭是一種幫助成年人戒煙的處方藥。在臨床試驗(yàn)中，與無活性的安慰劑治療相比，伐尼克蘭在長(zhǎng)達(dá)1年時(shí)間之內(nèi)增加了戒煙和“保持戒煙”的可能性。

FDA審查了由伐尼克蘭的生產(chǎn)商輝瑞公司提交的病例報(bào)告，以及FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫（FAERS）中描述患者在伐尼克蘭治療期間飲酒并發(fā)生不良反應(yīng)的病例。一些患者出現(xiàn)酒精耐受性下降，包括醉酒情況增加及異?；蚬粜袨椋蛲洶l(fā)生的事情等不良事件。

FDA還審查了FAERS和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中伐尼克蘭引起的癲癇發(fā)作病例，并發(fā)現(xiàn)在服用伐尼克蘭時(shí)發(fā)生癲癇發(fā)作的患者無癲癇病史，或曾患癲癇但已得到良好控制。在大多數(shù)這些病例中，癲癇發(fā)作發(fā)生在伐尼克蘭初始治療的第1個(gè)月內(nèi)。有關(guān)這些風(fēng)險(xiǎn)的信息已添加至藥品說明書的警告和注意事項(xiàng)部分以及患者用藥指南中。

FDA還更新了說明書的警告和注意事項(xiàng)部分，以納入幾項(xiàng)評(píng)估伐尼克蘭對(duì)情緒、行為或思維的神經(jīng)/精神副作用風(fēng)險(xiǎn)研究的信息。這些研究包括觀察性研究，以及輝瑞公司進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析。這些研究未表明伐尼克蘭使神經(jīng)/精神副作用風(fēng)險(xiǎn)增加；但是，這些研究未調(diào)查所有類型的神經(jīng)/精神副作用，并且具有局限性，因此我們無法得出可靠的結(jié)論。

FDA曾在2009年和2011年針對(duì)伐尼克蘭可能造成的嚴(yán)重神經(jīng)/精神副作用發(fā)布快訊，且在2014年10月召開的FDA咨詢委員會(huì)會(huì)議上討論了這些近期研究。輝瑞公司正在進(jìn)行一項(xiàng)大型臨床安全性試驗(yàn)以研究此風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)計(jì)將在2015年下半年獲得研究的結(jié)果。當(dāng)獲得該新信息時(shí)，我們將視情況向公眾發(fā)布。

（FDA網(wǎng)站）

歐盟建議限制可待因用于治療兒童咳嗽和感冒

2015年3月13日，歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）建議限制使用含可待因的藥物治療兒童咳嗽和感冒，因?yàn)檫@些藥物有產(chǎn)生嚴(yán)重副作用包括呼吸問題的風(fēng)險(xiǎn)。

PRAC的具體建議如下：

l        可待因應(yīng)禁用于12歲以下的兒童。這意味著不應(yīng)在該患者人群中使用可待因。

l        建議在有呼吸問題的12至18歲兒童和青少年中不要使用可待因治療咳嗽和感冒。

l        所有液體可待因制劑應(yīng)采用防兒童開啟容器，以免兒童誤食。

l        可待因的效應(yīng)由其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為嗎啡所致。一些人將可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡的速度高于正常水平，從而導(dǎo)致血液中的嗎啡水平較高。高水平嗎啡會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重副作用，如呼吸困難等。

PRAC認(rèn)為，雖然嗎啡可在所有年齡的患者中引起不良效應(yīng)，但在12歲以下的兒童中，可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡的方式多變且不可預(yù)測(cè)，使該人群存在發(fā)生該不良效應(yīng)的特定風(fēng)險(xiǎn)。此外，已有呼吸問題的兒童可能更容易因可待因發(fā)生呼吸道病癥。PRAC還認(rèn)為咳嗽和感冒通常為自限性疾病，且可待因治療兒童咳嗽的有效性證據(jù)有限。PRAC進(jìn)一步建議，可待因還應(yīng)禁用于已知將可待因轉(zhuǎn)化為嗎啡的速度高于正常水平的任何年齡人群（“超速代謝型”），同樣也禁用于哺乳期婦女，因?yàn)榭纱蚩赏ㄟ^乳汁傳遞給嬰兒。

在審查期間，PRAC咨詢了EMA的兒科委員會(huì)以及醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士組織。該審查由既往一項(xiàng)針對(duì)“可待因用于緩解兒童疼痛”的評(píng)估觸發(fā)，審查之后增加了幾項(xiàng)限制，以確保僅當(dāng)獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能使用該藥緩解兒童疼痛。鑒于這些限制的原因也適用于可待因治療兒童咳嗽和感冒等用途，因此在歐盟范圍內(nèi)啟動(dòng)了一項(xiàng)對(duì)這種應(yīng)用的審查。PRAC當(dāng)前針對(duì)可待因治療咳嗽和感冒的限制建議在很大程度上與既往針對(duì)可待因緩解疼痛的建議一致。

現(xiàn)將PRAC建議提交人類用藥互認(rèn)和非集中程序協(xié)調(diào)小組（CMDh），該小組將做出最終決定，并向患者和醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供指導(dǎo)。

（EMA網(wǎng)站）

歐盟提出控制雙膦酸鹽藥物導(dǎo)致下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)最小化措施

唑來膦酸（密固達(dá)）是一種用于治療絕經(jīng)后女性和男性骨質(zhì)疏松（一種使骨骼脆弱的疾?。┑碾p膦酸類藥物；也可用于治療成人骨骼的佩吉特氏?。ㄒ环N骨生長(zhǎng)正常過程發(fā)生改變產(chǎn)生的疾病）。唑來膦酸通過減少破骨細(xì)胞的活動(dòng)起作用，因此可減少骨質(zhì)疏松的骨質(zhì)流失和佩吉特氏病的疾病活動(dòng)性。而唑來膦酸是一種已知可能引起下頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)的雙膦酸鹽藥物。

2015年3月27日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布通告，稱目前已經(jīng)完成對(duì)唑來膦酸（密固達(dá)）的定期評(píng)估工作，評(píng)估結(jié)論認(rèn)為唑來膦酸引起下頜骨壞死（或骨組織死亡）的風(fēng)險(xiǎn)雖然很低，但仍推薦了多項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)最小化措施，包括更新產(chǎn)品信息和引入患者提示卡。同時(shí)，EMA還計(jì)劃針對(duì)治療骨質(zhì)疏松癥或預(yù)防癌癥骨并發(fā)癥的其他靜脈用雙膦酸鹽類藥物和德尼單抗（denosumab）采取類似措施，因?yàn)檫@些藥物也存在下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。

唑來膦酸用于治療骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)流失。這些疾病可導(dǎo)致骨骼變薄和變?nèi)?，使骨骼更容易發(fā)生骨折。接受唑來膦酸治療的患者中罕見“下頜骨壞死”，患者應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的指導(dǎo)進(jìn)行治療。下頜骨壞死難以治療且很痛苦，患者應(yīng)盡力預(yù)防下頜骨壞死的發(fā)生。為了減少患者發(fā)生下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取以下預(yù)防措施：

l        在接受治療前，如果有下列情況，請(qǐng)告知醫(yī)生、藥劑師或護(hù)士：

l        有任何口腔或牙齒問題，如牙齒不健康、牙齦疾病，或計(jì)劃拔牙；

l        未接受常規(guī)牙科護(hù)理，或很長(zhǎng)時(shí)間未接受牙科檢查；

l        吸煙（因?yàn)檫@可能會(huì)增加牙齒問題的風(fēng)險(xiǎn)）；

l        既往接受雙膦酸鹽類藥物治療（用于治療或預(yù)防骨?。?span lang="EN-US">

l        正在服用皮質(zhì)類固醇類藥物（如潑尼松龍或地塞米松）；

l        患有癌癥。

l        醫(yī)生可能會(huì)要求您在開始唑來膦酸治療前接受牙科檢查。

l        患者應(yīng)該保持良好的口腔衛(wèi)生（包括定期刷牙），并接受常規(guī)牙科檢查。如戴假牙，應(yīng)該確保其佩戴合適。如果正在接受牙科治療或計(jì)劃行牙科手術(shù)（如拔牙），請(qǐng)將牙科治療告知您的醫(yī)生，并告知牙科醫(yī)生您正在接受唑來膦酸治療。

l        如果口腔或牙齒發(fā)生任何問題，請(qǐng)立即聯(lián)系醫(yī)生和牙醫(yī)，如牙齒松動(dòng)、疼痛或腫脹，或潰瘍不能愈合或存在排出物，因?yàn)檫@些可能為下頜骨壞死的體征。

下頜骨壞死是雙膦酸鹽類藥物和德尼單抗的已知風(fēng)險(xiǎn)。與接受較高劑量治療癌癥相關(guān)疾病的患者相比，接受骨質(zhì)疏松癥治療的患者風(fēng)險(xiǎn)很小。當(dāng)使用非腸道制劑時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)可能更大。對(duì)唑來膦酸評(píng)估后，EMA建議采取相應(yīng)措施，以最小化唑來膦酸的下頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)。EMA正計(jì)劃在2015年和2016年的下一次評(píng)估中，針對(duì)其他雙膦酸鹽類藥物和德尼單抗的其他非腸道制劑提出類似建議。

醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士應(yīng)遵循唑來膦酸的以下建議：

l        在存在未愈合開放性軟組織損傷且可能需要牙科或口腔操作的患者中，推遲治療或新的療程的開始時(shí)間

l        存在伴隨風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，確保開始治療前對(duì)患者進(jìn)行牙科檢查和個(gè)體獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

l        在評(píng)估患者發(fā)生下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，考慮以下因素：

-  藥品抑制骨吸收的效力（藥物效力越高，風(fēng)險(xiǎn)越高）、給藥途徑（非腸道給藥風(fēng)險(xiǎn)更高）和骨吸收治療的累積劑量。

-  癌癥、共患疾?。ㄈ缲氀?、凝血疾病、感染）和吸煙。

-  伴隨治療：皮質(zhì)類固醇、化療、血管生成抑制劑和頭頸部放療。

-  口腔衛(wèi)生不佳、牙周病、假牙佩戴不合適和牙病病史、侵入性的牙科操作，例如拔牙。

l        鼓勵(lì)患者保持良好的口腔衛(wèi)生，進(jìn)行常規(guī)的牙科檢查，并立即報(bào)告任何口腔癥狀，如唑來膦酸治療期間的牙齒松動(dòng)、疼痛或腫脹、潰瘍不愈合或存在排出物?；颊咴谥委熎陂g，應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行侵入性牙科操作，應(yīng)該避免在接近治療期間進(jìn)行這些操作。

l        治療醫(yī)生應(yīng)具與下頜骨壞死專業(yè)知識(shí)的牙科或者口腔外科醫(yī)生密切合作，以治療發(fā)生下頜骨壞死的患者。在可能的情況下，應(yīng)考慮暫停治療，直至疾病痊愈和促成的風(fēng)險(xiǎn)因素消退。

以上信息將更新在最新版唑來膦酸的產(chǎn)品特征概要（SmPC）中。

目前，上述建議已經(jīng)遞交給EMA的人用藥品委員會(huì)（CHMP），且CHMP已發(fā)布該機(jī)構(gòu)的最終意見?，F(xiàn)將CHMP的意見發(fā)送至歐盟委員會(huì)，以形成一項(xiàng)在整個(gè)歐盟有效且具有法律約束力的決定。

（EMA網(wǎng)站）