藥物警戒快訊第6期（總第182期）內容提要美國警告拉莫三嗪嚴重的免疫系統反應風險歐盟評估證實達利珠單抗的風險大于獲益歐盟PRAC維持在歐盟暫停注射用羥乙基淀粉溶液上市許可的建議歐盟采取新措施控制醋酸烏利司他的肝損傷風險澳大利亞警告多替拉韋可能存在致出生缺陷風險 美國警告拉莫三嗪嚴重的免疫系統反應風險美國食品藥品監督管理局（FDA）2018年4月25日發布消息，警告用于治療癲癇和雙相情感障礙的拉莫三嗪可引起罕見但是非常嚴重的免疫系統反應，即噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）。該反應可過度激活人體的抗感染免疫系統并引起整個機體的炎癥，如果該反應沒有被及時診斷和治療，可導致患者住院治療和死亡。因此，FDA正要求生產企業將關于該風險的一項新警告加入到拉莫三嗪的藥品標簽處方信息中。拉莫三嗪被用于單獨或與其他藥物聯合使用治療2歲及以上患者的癲癇，也可用于雙相情感障礙患者的維持治療，以幫助延遲例如抑郁、輕度躁狂或躁狂等情感性疾患的發生。在未向處方醫生咨詢就停止使用拉莫三嗪可導致不受控制的癲癇發作，引起新的或加重的心理健康問題。拉莫三嗪在美國市場已被批準上市24年，目前以仿制藥在上市，商品名為“Lamictal”。噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）是由免疫系統引起的不受控制的反應，其典型的臨床表現為持續發熱，通常高于38.3℃，并可導致血細胞和全身器官例如肝、腎和肺的嚴重問題。醫務人員應了解快速的鑒別和早期治療對改善HLH的預后和降低死亡非常重要。HLH診斷是非常復雜的，因為早期的癥狀和體征例如發熱和皮疹是非特異性的，HLH也可與其他嚴重的免疫相關不良反應例如嗜酸性粒細胞增多癥及全身癥狀的藥物反應（DRESS）相混淆。醫生應對有快速發熱或皮疹的患者進行評估，如果懷疑為HLH或其他嚴重的免疫相關不良反應，且這些癥狀和體征是其他病因無法確認引起的，應中止拉莫三嗪的治療。如果患者在拉莫三嗪的治療過程中，出現了HLH的癥狀和體征，建議其盡快就診。如果患者有下述8個癥狀或體征中的至少5個：發熱和皮疹、脾腫大、血細胞減少、甘油三酯水平升高和血內纖維蛋白原水平降低、血鐵蛋白的高水平、通過骨髓、脾或淋巴結活檢確認的噬血細胞現象、自然殺傷細胞活性降低或缺失、血內CD25的水平增高（顯示了持續的免疫細胞激活）等，可以確認HLH的診斷。如果患者在服用拉莫三嗪后出現了HLH的任何癥狀或體征，本人或其護理人員應立即聯系其主管醫務人員。HLH可以在拉莫三嗪開始治療后的數天到數周內發生。體格檢查、特殊的實驗室血細胞檢查或其他的評估可用來診斷HLH，HLH的癥狀和體征包括但不限于：發熱；肝腫大，在右上腹肝臟區域包括疼痛、隱痛或不尋常的腫痛等癥狀；淋巴結腫大；皮膚皮疹；皮膚或眼睛黃染；異常出血；神經系統疾患，包括癲癇，行走困難，視物困難或其他視覺障礙。每當拿到拉莫三嗪一個新的處方，患者應閱讀本藥品的用藥指南，因為這本冊子解釋了拉莫三嗪持續更新的獲益和風險。在沒有首先和你的主管醫生進行咨詢前，不應自行停止服用拉莫三嗪，否則會引起嚴重的后果。（FDA網站） 歐盟評估證實達利珠單抗的風險大于獲益2018年5月18日，歐洲藥品管理局（EMA）藥物警戒風險評估委員會（PRAC）發布多發性硬化癥治療藥物達利珠單抗（Zinbryta）的評估結果，確認其可能會對腦部、肝臟和其他器官造成嚴重且可能致命的免疫反應。Zinbryta是2016年獲準用于治療復發型多發性硬化癥的藥物。迄今為止，全世界已有超過10,000名患者接受了Zinbryta治療。大多數歐盟患者在德國進行治療。根據法規（EC）第726/2004號第20條，基于歐洲委員會的要求，一項關于Zinbryta評估于2018年2月26日啟動。該評估認為，從使用達利珠單抗治療開始到治療停止數月后，患者都有可能處于危險中，并且無法預測哪些患者會受到影響。因此，PRAC證實了其先前的結論，即Zinbryta的風險超過其對多發性硬化患者的益處。根據2018年3月發布的建議，醫務人員應繼續監測已接受Zinbryta治療的患者。2018年3月6日，EMA的藥物警戒風險評估委員會（PRAC）建議暫停Zinbryta的上市許可并召回產品。歐洲委員會于2018年3月8日發布了一項具有法律約束力的決定，暫停Zinbryta的上市許可。2018年3月27日，歐洲委員會應上市許可持有人Biogen Idec Ltd.的請求撤銷了該產品的上市許可，并停止在歐盟范圍內的醫院和藥店銷售。EMA將很快發布關于Zinbryta審查的完整評估報告。PRAC現已結束Zinbryta現有證據的審查，評估報告將發送給EMA人用藥品委員會（CHMP）。鑒于該藥已不在歐盟上市，歐洲委員會將不會采取進一步行動。（EMA網站） 歐盟PRAC維持在歐盟暫停注射用羥乙基淀粉溶液上市許可的建議繼歐洲委員會要求歐洲藥品管理局（EMA）的藥物警戒和風險評估委員會（PRAC）進一步考慮暫停注射用羥乙基淀粉溶液（HES）上市許可的相關事宜后，經評估后，PRAC維持在歐盟范圍內暫停注射用HES上市許可的建議。2018年1月，PRAC建議暫停注射用HES的上市許可，原因是該類產品仍用于重癥患者和膿毒血癥患者，而這類患者已在2013年已被限制使用注射用HES，目的是為減少患者的腎損害和死亡風險。PRAC的暫停建議得到人用藥品相互認可和分散評審程序協調組（CMDh）的支持，并呈報給歐洲委員會。2018年4月，歐洲委員會要求PRAC進一步考慮暫停注射用HES上市許可后可能帶來的醫療需求，以及增加額外風險最小化措施的可行性和有效性。經過評估相關的數據后，PRAC仍維持原先的暫停上市許可的建議。PRAC的建議已提交給CMDh，并于2018年5月28-30日的會議中討論該議題。（EMA網站） 歐盟采取新措施控制醋酸烏利司他的肝損傷風險近期，歐洲藥品管理局藥物警戒風險評估委員會（PARC）在收到治療子宮肌瘤的醋酸烏利司他（商品名：Esmya）的嚴重肝損傷的報告后，已經完成該品種的評估。在研究了全部證據后，PARC得出結論，該藥品不能用于患有肝臟問題的婦女，而某些其他患者只要能定期進行肝功能檢查可以開始新的療程。Esmya于2012年在歐盟被批準用于治療中至重度癥狀的子宮肌瘤，子宮肌瘤為未絕經婦女中常見的一種良性（非癌性）腫瘤。該藥已被證明能有效地減少出血和貧血，以及減少肌瘤的體積大小。Esmya的活性成分為醋酸烏利司他，通過結合到細胞表面的孕酮受體上，從而阻斷孕酮與受體結合產生作用。由于孕酮可以促進子宮肌瘤的生長，醋酸烏利司他通過阻斷孕酮作用而減少肌瘤體積。PARC得出結論認為Esmya可能導致了部分嚴重肝損傷病例的進展1。因此，PARC建議采取以下措施來減少肝損傷風險：l  Esmya不能用于已患有肝臟問題的婦女。l  開始每一個療程前，要先進行肝功能檢查；如果肝酶水平超過正常上限的2倍，不能開始治療。l  在最開始的兩個療程內應每月進行1次肝功能檢查，在停止治療后2至4周內應再次進行肝功能檢查。如果檢驗異常（肝酶水平超過正常上限的3倍），醫生應停止對患者的治療并對其密切監測。l  Esmya僅針對那些不適合手術的女性患者可使用多于一個療程。即將進行手術的女性患者可繼續使用最多一個療程。l  本藥品包裝盒內包含一張須知卡，告知患者需要進行肝臟監測的必要性，并且如果他們出現肝損傷的癥狀時（如疲倦、皮膚變黃、尿液變黑、惡心和嘔吐）要聯系醫生。l  應進行相關研究以確定Esmya對肝臟的影響，以及以上措施是否能有效地降低風險。在以上評估期間，PRAC曾于2018年2月8日發布一項臨時建議：新的患者不應服用Esmya。在完成該評估后，PRAC認為新的患者可以根據上述建議開始治療，以降低肝損傷的風險。以上建議已經遞交EMA人用藥品委員會（CHMP）等待采納，然后會再送到歐洲委員會進行有法律效力的最終決定。最后，在歐洲委員會的決定發布后，一封致醫生信將發出以告知他們該藥品新的使用限制。醋酸烏利司他同時也是單劑量緊急避孕藥EllaOne的活性成分，該藥目前沒有相關的嚴重肝損傷的病例報告，無需關注該藥的肝損傷風險。注解1：到目前為止，大約有765,000名患者接受了Esmya治療。Esmya可能導致了8例嚴重肝損傷的報告。（EMA網站） 澳大利亞警告多替拉韋可能存在致出生缺陷風險2018年5月31日，澳大利亞治療產品管理局（TGA）發布公告稱，一項新的研究提示多替拉韋可能存在致出生缺陷風險。該研究初步結果提示孕期婦女使用多替拉韋治療后出生的嬰兒可能有發生出生缺陷的風險，TGA獲知后一直密切監測多替拉韋的安全性，同時警示有懷孕計劃的婦女不應使用多替拉韋。多替拉韋在澳大利亞批準用于治療成人及12歲以上兒童人免疫缺陷病毒（HIV）感染，商品名為特威凱（Tivicay）。多替拉韋不能治愈HIV感染或獲得性免疫缺陷綜合征，但是該藥可以阻止AIDS的免疫系統損傷以及相關感染和疾病的進展。在波斯瓦納開展的Tsepamo研究的初步結果發現了多替拉韋一個潛在的風險，在懷孕時暴露于含多替拉韋治療方案的孕婦所生嬰兒中發現了神經管缺陷。Tsepamo研究觀察了11,558名HIV感染女性所生嬰兒，研究結果顯示0.9%的嬰兒（426例中的4例）發生了神經管缺陷，如脊柱裂，其母親在懷孕期間使用了多替拉韋；相比而言，使用其他HIV治療藥物的母親所生嬰兒僅0.1%（11,173例中的11例）發生了神經管缺陷。在孕期后期開始服用多替拉韋的女性所生嬰兒未見神經管缺陷的報告。這項研究的最終結果預期將在1年后獲得。當該項風險正在審查期間，有懷孕計劃的女性不應使用多替拉韋，能夠懷孕的女性在使用期間應采取有效的避孕措施。已經處方多替拉韋的女性在咨詢醫生前不要擅自停藥。給消費者的建議使用多替拉韋的女性請了解此項致出生缺陷風險。有懷孕可能的女性在用藥期間應采用有效的避孕措施。有懷孕計劃的女性請咨詢醫生并評估治療方案。已經懷孕并正在使用多替拉韋的女性請咨詢醫生，在咨詢醫生前不要擅自停藥，可能會傷害患者和未出生的嬰兒。正在懷孕、可能已經懷孕或正在計劃懷孕的女性一定要告知醫生，以便主管醫生對治療方案進行評估。給醫務人員的建議多替拉韋的生產企業已經發致醫生信告知該風險的更多信息。需注意的是，多替拉韋已經進行了生殖毒理學研究的一套完整測試，包括胚胎發育的研究，未發現相關的風險。同樣的，在孕期婦女中的使用經驗也比較有限，針對所有來源數據的其他數據分析，包括抗逆轉錄病毒懷孕登記、臨床試驗和上市后使用，均未發現神經管缺陷的風險。使用多替拉韋對女性患者進行治療的醫生，請在她們下次就醫時討論這個風險。作為預防：l  不要給有生育能力且有計劃懷孕的女性處方多替拉韋。l  開始多替拉韋治療時對有生育能力的女性進行受孕排除。l  建議有生育能力的女性使用多替拉韋期間采取有效的避孕措施。l  如果使用多替拉韋的女性確認為孕早期，除非無其他合適治療，應調整為其他替代藥物治療。TGA將與制藥企業一起更新產品說明書的安全信息，如有更新信息將適時發布。（TGA網站）   以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站