藥品不良反應信息通報（第76期）關注含釓對比劑反復使用引起腦部釓沉積風險編者按：藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。《藥品不良反應信息通報》面向社會公開發布，對推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起了積極作用。《藥品不良反應信息通報》國外信息版主要介紹有關國家藥品監督管理部門發布的最新安全性信息，分析安全性信息發布的背景及相關技術資料，同時參考通報品種在我國臨床使用情況，評估其在我國的獲益/風險。發布《藥品不良反應信息通報》國外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫務工作者，全面了解和掌握最新藥品不良反應監測信息，降低或避免嚴重不良反應的重復發生，從而為保障公眾用藥安全筑起一道有效屏障。本期通報品種為含釓對比劑，主要用于磁共振成像（MRI）檢查時增強內臟器官、血管和組織的影像質量。2017年以來，美國、歐盟等國外藥監部門多次發布消息，提醒在進行多次增強造影MRI掃描后，可能會造成釓在腦部的逐漸沉積。為使醫務工作者、藥品生產經營企業以及公眾了解這類藥品的安全性問題，降低用藥風險，特通報此類品種。關注含釓對比劑反復使用引起腦部釓沉積風險含釓對比劑（GBCA）是一種靜脈內注射藥品，主要用于磁共振成像（MRI）檢查時增強內臟器官、血管和組織的影像質量。GBCA含有釓元素，通過載體分子相互連接形成螯合劑。根據化學結構的不同，可分為線性和大環類，線性結構更易釋放釓離子，大環類結構更穩定、更不易釋放釓離子。目前，我國批準上市的GBCA包括線性的釓噴酸葡胺注射液、釓雙胺注射液、釓貝葡胺注射液、釓塞酸二鈉注射液和大環類的釓特酸葡胺注射液、釓特醇注射液、釓布醇注射液。除釓塞酸二鈉注射液、釓特醇注射液、釓布醇注射液外，其他均列入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017年版）》，所有GBCA均沒有列入《國家基本藥物目錄（2017年版）》。一、國外監管部門關于含釓對比劑的安全性信息2017年以來，美國食品藥品監督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、加拿大衛生部等國外監管機構，相繼發布了關于GBCA的安全性信息，提醒在進行多次增強造影MRI掃描后，可能會造成釓在腦部逐漸沉積的風險。FDA從2015年7月就開始關注GBCA釓沉積現象的潛在風險，建議醫務人員應限制在必需的情況下使用，并且評估反復使用GBCA進行MRI檢查的必要性。2017年5月，FDA評估了已發表研究和收集到的不良事件報告，結果顯示釓可沉積在人體和動物器官中，例如腦、骨和皮膚等；研究發現線性GBCA比大環類GBCA更容易造成釓在腦部沉積。但是，FDA尚未發現與腦部釓沉積相關影響健康的不良結局。FDA在9月8日召開了公開會議，確定修改藥品說明書，完善相關安全性信息。2017年3月，EMA藥物警戒風險評估委員會（PRAC）建議暫停4種線性GBCA的上市銷售，這4種均為靜脈內注射藥品，包括釓貝酸、釓雙胺、釓噴酸和釓弗塞胺，并提交人用醫藥產品委員會（CHMP）進行評估。2017年7月，CHMP確認在使用GBCA后會造成釓在腦部組織的沉積，來自穩定性、體外及非臨床研究的數據均表明，線性GBCA從配體分子釋放釓的程度遠大于大環類，認為部分線性GBCA的獲益不再大于風險。盡管目前沒有證據表明腦部釓沉積會對患者造成傷害，但EMA仍建議暫停釓雙胺、釓噴酸和釓弗塞胺3種線性靜脈注射制劑GBCA的上市。同時，建議3種線性GBCA仍可保留上市，其中釓塞酸和釓貝酸僅可在低劑量下用來進行肝掃描，以滿足診斷選擇較少病人的診斷需求；另外一種是直接注射到關節部位的釓噴酸，其釓濃度極低，僅約為靜脈注射制劑釓濃度的1/200。這3種GBCA僅在平行掃描不適用且在達到診斷有效造影效果的最低劑量下使用。3種大環類GBCA（釓特酸、釓特醇、釓布醇）可繼續在臨床使用。2017年1月，加拿大衛生部評估認為，證據表明反復使用GBCA在MRI身體掃描后可造成釓在腦部的沉積，且線性比大環類的沉積量要高，但未收到相關的不良事件報道。加拿大正在修改GBCA藥品說明書，同時建議醫務人員僅在必須使用對比劑的情況下使用最低批準劑量。二、關于含釓對比劑的不良反應監測情況1．我國藥品不良反應數據庫情況2004年1月1日至2017年3月31日，國家藥品不良反應監測中心數據庫收到GBCA病例報告2290例，其中嚴重報告390例，占比17．03％；死亡病例14例，占嚴重報告的3．59％。不良反應/事件主要累及皮膚及其附件損害、胃腸損害、免疫功能紊亂和感染、全身性損害等，主要表現為皮疹、瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、過敏性休克、過敏樣反應、頭暈、胸悶、呼吸困難等。未收到與腦部釓沉積相關的不良反應/事件報告。2．WHO藥品不良反應數據庫情況截止到2017年6月30日，WHO數據庫共收到GBCA藥品不良反應/事件報告3萬多例，主要累及皮膚及其附件損害、胃腸損害、全身性損害、呼吸系統損害等，主要表現為腎源性系統性纖維化、皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、疼痛等。未收到與腦部釓沉積相關的不良反應/事件報告。三、建議1．請醫務人員關注國外相關研究發現的GBCA反復使用引起釓在腦部沉積的風險，現有的證據表明，線性和大環類GBCA均會在大腦中發生痕量釓沉積，但線性的沉積量比大環類高。應謹慎使用GBCA，在必須使用的情況下，應使用最低批準劑量，并在重復給藥前仔細進行獲益風險評估。2．患者在涉及使用GBCA的MRI檢查中，對個人健康狀況存在任何問題時，應詢問醫務人員。3．藥品生產企業應當及時更新藥品說明書，加大合理用藥宣傳，同時應加強上市后釓沉積的安全性監測與研究，并及時將相關安全性信息傳達給醫務人員和患者。以上全部內容均摘自國家藥品不良反應監測中心網站