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藥物警戒快訊 第6期（總第170期）內容提要美國警告坎格列凈腿部和足部截肢風險美國發布含釓造影劑腦部沉積事件的評估結果加拿大警示DPP－4抑制劑類藥品的關節疼痛風險澳大利亞警示睪酮動脈／靜脈血栓栓塞風險增高美國警告坎格列凈腿部和足部截肢風險2017年5月16日，美國食品藥品管理局（FDA）發布信息，經對兩項大型臨床試驗的最終數據進行評估后發現，2型糖尿病治療藥物坎格列凈（Canagliflozin，商品名Invokana、Invokamet、InvokametXR）會導致腿部和足部截肢風險升高。因此，FDA要求在坎格列凈的藥品說明書上增加新的警示信息，包括黑框警告，以警示腿部和足部截肢風險。坎格列凈屬于鈉－葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑類藥物，通過結合飲食療法和運動療法，以降低2型糖尿病成人患者的血糖水平。坎格列凈為處方藥，可以作為單一成分產品使用，也可與二甲雙胍組成復方制劑使用。包括坎格列凈心血管評估研究（CANVAS）和坎格列凈對2型糖尿病成人受試者腎臟終點影響的研究（CANVAS－R）在內的兩項臨床試驗的最終結果表明，坎格列凈治療組患者腿部和足部截肢的發生率約為安慰劑組患者的2倍。腳趾和足中部截肢最常見，累及腿部、膝下和膝上的截肢也有發生。有些患者甚至發生多處截肢，其中部分患者累及雙側肢體。FDA建議，使用坎格列凈的患者如果腿部或足部出現新的疼痛或壓痛，或出現瘡、潰瘍或感染，應立即告知醫務人員。未經醫師許可不要停用抗糖尿病藥物。在開始坎格列凈治療前，醫務人員應考慮到容易使患者出現截肢的因素，包括既往截肢史、外周血管疾病、神經病變和糖尿病足潰瘍病史。對接受坎格列凈治療的患者，應監測上述癥狀，如果出現并發癥，應停用坎格列凈。（美國FDA網站）美國發布含釓造影劑腦部沉積事件的評估結果2017年5月22日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布信息，經評估目前尚未發現在進行磁共振成像（MRI）檢查時使用含釓造影劑（GBCA）后，釓在腦部沉積會對健康產生不良影響。所有GBCA均可能出現少量釓在人體腦部和其他組織的沉積現象，但迄今尚未發現任何GBCA（包括一些與釓高水平沉積相關的GBCA）產生釓腦部沉積后的有害證據，所以暫不限制GBCA的使用。GBCA含有釓元素，通過載體分子相互連接形成螯合劑。在進行MRI檢查時，靜脈注射GBCA可增強內臟器官、血管和組織的MRI影像質量，有助于醫務人員診斷醫學疾病。游離釓具有高毒性，在體內易蓄積于骨骼和肝臟中，蓄積量過大可迅速導致肝臟壞死。因此所有的含釓造影劑都是螯合物，螯合后能改變其在體內的分布以確保圖像對比強度，同時降低其毒性。根據含釓造影劑化學結構的不同，可分為線性GBCA和大環狀GBCA。FDA從2015年7月就開始評估GBCA釓沉積現象的潛在風險，但至今為止并未改變對醫務人員和患者關于GBCA的使用建議。在使用對比劑時，醫務人員應限制GBCA在其必需使用的情況下使用，并且評估反復使用GBCA進行MRI檢查的必要性。如果患者、父母和護理人員對使用涉及GBCA的MRI檢查存在任何擔憂，應咨詢醫務人員。釓沉積僅限于GBCA，不涉及用于其他成像過程所使用的其他類型的掃描試劑，例如含碘造影劑或放射性同位素等。FDA評估了已發表研究和收集到的不良事件報告，結果顯示釓可沉積在人體和動物器官中，例如腦組織、骨骼和皮膚等。發表的研究結果認為，線性GBCA比大環狀GBCA更容易造成釓的腦部沉積。然而，FDA尚未發現與腦部釓沉積相關的影響健康的不良結局。在近期發表的研究中報告了一些病例，這些患者使用了GBCA后出現了包括皮膚和其他組織增厚和硬化在內的反應，但腎功能正常，無腎源性系統性纖維化（NSF）癥狀；其中有些患者發現有釓沉積。FDA正在繼續評估上述個例報告，以確定這些纖維化反應是否是釓沉積所導致的不良結局。安磁力（釓弗塞胺）的生產企業已經修訂了藥品說明書，更新了在人體不同器官中（例如腦組織、皮膚和其他器官）的釓沉積的相關信息。FDA正在審核其他GBCA的產品說明書以確定是否需要修訂產品說明書。FDA將繼續評估GBCA的安全性，并且計劃召開公開會議來討論此問題。（美國FDA網站）加拿大警示DPP－4抑制劑類藥品的關節疼痛風險2017年4月27日，加拿大衛生部發布信息，公布對二肽基肽酶－4（DPP－4）抑制劑類藥品關節疼痛風險的評估結果。啟動此次評估的原因是美國食品藥品管理局（FDA）不良事件報告系統和已發表的文獻收到或報告了此類不良反應。DPP－4抑制劑類藥品在加拿大被批準用于治療成人2型糖尿病，均為處方藥。此類藥品主要是在適當的飲食療法和運動療法的基礎上使用，從而控制血糖；也可與其他抗糖尿病藥物合并使用。目前在加拿大上市的有11個DPP－4抑制劑類藥品，包括尼欣那（阿格列汀）、Kazano（阿格列汀＋二甲雙胍）、Oseni（阿格列汀＋吡格列酮）、歐唐寧（利格列汀）、Jentadueto（利格列汀＋二甲雙胍）、Glyxambi（利格列汀＋恩格列凈）、安立澤（沙格列汀）、Komboglyze（沙格列汀＋二甲雙胍）、Qtern（沙格列汀＋達格列凈）、捷諾維（西格列汀）和Janumet/JanumetXR（西格列汀＋二甲雙胍）。截至評估期，加拿大衛生部共收到10份與使用DPP－4抑制劑（沙格列汀、西格列汀或利格列汀）相關的重度關節疼痛的境內報告，并從生產商處收到另外20份國際報告。報告提供了使用DPP－4抑制劑引起重度（致殘性或失能性）關節疼痛的證據。在所有報告中，17份報告的患者在使用DPP－4抑制劑后最初30天內發生關節疼痛；大多數患者在治療停止后，關節疼痛改善或恢復。部分個例報告描述了可能引起關節疼痛的醫學疾病，包括痛風、類風濕性關節炎、克羅恩病和肥胖癥。評估資料還涵蓋來自美國食品藥品管理局的信息，包括33份與使用DPP－4抑制劑相關的重度關節疼痛報告。兩篇公開發表的文獻［1］［2］也提到該風險。加拿大衛生部的評估結果認為，使用DPP－4抑制劑與發生重度關節疼痛之間可能存在相關性。加拿大上市的含沙格列汀的產品說明書已包含了重度和致殘性關節疼痛的警告，但其他上市的同類藥品的產品說明書中尚未包含此風險信息。為使醫務人員和患者了解使用DPP－4抑制劑可能發生關節疼痛的風險，加拿大衛生部正在與生產商合作，以更新所有DPP－4抑制劑類產品的安全性信息。參考文獻：1．TarapuesM，CerezaG，andFiguerasA．（2013），Associationofmusculoskeletalcomplaintsandgliptinuse：Reviewofspontaneousreports．PharmacoepidemiolDrugSaf；22：1115－1118．2．MascoloA，RafanielloC，SportielloL，etal．，（2016），Dipeptidylpeptidase（DPP）－4inhibitor－inducedArthritis/Arthralgia：Areviewofclinicalcases．DrugSaf39（5）：401－407．（加拿大衛生部網站）澳大利亞警示睪酮動脈／靜脈血栓栓塞風險增高自美國食品藥品監督管理局（FDA）分別于2014年1月31日和2014年6月19日發布睪酮的安全性信息后，澳大利亞治療產品管理局（TGA）持續監測睪酮與動脈血栓栓塞（ATE）/靜脈血栓栓塞（VTE）風險的相關性。盡管歐洲藥品管理局（EMA）于2014年11月21日發布了有關睪酮與心血管風險增高的評估報告，認為當前無證據表明睪酮會導致ATE/VTE風險會增高，但FDA仍于2015年3月3日發布警示信息，根據已發表的研究和專家意見，認為使用睪酮可能與心血管風險增高之間存在相關性。上述研究中研究人群包括了接受睪酮治療的老年男性。FDA要求生產企業更新產品說明書，以提示睪酮的心血管風險。在上述研究證據的基礎上，TGA同時向藥品安全性咨詢委員會（ACSOM）征求了意見。結合ACSOM于2016年9月2日提出的使用睪酮藥物人群的心血管風險增高的信號證據（但并非針對特定事件）相對較弱，TGA在總體評估睪酮與ATE、VTE風險的相關性后，決定目前暫時不更新睪酮藥物的產品信息，但將提醒醫務人員睪酮替代治療應局限于已批準適應癥范圍內使用。給醫務人員的建議一、在所有患者中使用含睪酮藥物可能導致ATE和嚴重VTE事件發生風險增加，尤其需要特別關注以下兩個特定患者人群。1．無性腺功能減退的老年男性。此類人群超說明書推薦適應癥使用睪酮來治療與年齡增加成正比的睪酮水平下降狀態（“年齡相關性性腺功能減退”），可能會因為年齡因素及合并癥使得此類人群處于較高的心血管不良事件風險中。2．為了增強肌肉質量而超說明書推薦適應癥使用睪酮，以達到體內睪酮水平高于正常狀態的年輕男性。二、目前已經有在使用睪酮藥物的患者中出現VTE（包括深靜脈血栓形成和肺栓塞）和ATE（包括心肌梗死和腦卒中）的個例報告，但值得注意的是，當前通常難以確定上述個例報告中使用睪酮和所發生不良事件之間的因果關系。TGA也收到了與超說明書推薦用藥相關的不良事件報告。患者不依據睪酮缺乏癥的臨床和治療標準而超說明書推薦范圍使用睪酮，可能會增加發生嚴重不良事件（包括ATE和VTE）的風險。迄今為止，盡管已發表的流行病學研究和隨機對照試驗無法明確使用睪酮與不使用睪酮的患者發生主要心血管不良事件（MACE）風險的差異，例如非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中和心血管性死亡，但部分研究的結果支持男性使用睪酮替代治療可導致MACE風險增高的觀點。三、睪酮替代治療應僅適用于符合睪酮缺乏癥臨床診斷標準的男性，應在專科醫生的指導下使用。TGA建議醫務人員在給患者處方睪酮前，應考慮VTE和ATE的潛在風險。在決定是否使用或繼續使用時該藥品時，應告知患者藥品的潛在風險。睪酮水平隨年齡增長而降低是正常生理現象，因此大多數男性不需要睪酮替代治療。澳大利亞批準的睪酮藥物適應癥已證實男性睪酮缺乏癥的雄激素替代治療；已證實男性睪酮缺乏癥的睪酮替代治療；原發性和繼發性男性性腺功能減退的睪酮替代治療；臨床特征和生化檢測證實患有睪酮缺乏癥的男性性腺功能減退的睪酮替代治療。（澳大利亞TGA網站）