內容提要

英國發布使用嗎替麥考酚酯和麥考酚酸應避孕的建議

英國警示75歲以上患者使用沙利度胺應降低起始劑量

英國發布雙膦酸鹽導致外耳道骨壞死的極罕見報道

英國提示尼可地爾的潰瘍并發癥風險

加拿大提示干擾素β－1a與血栓性微血管病的潛在風險

英國發布使用嗎替麥考酚酯和麥考酚酸應避孕的建議

英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息稱，嗎替麥考酚酯及其活性代謝產物麥考酚酸導致嚴重出生缺陷的發生率和自發性流產的風險升高。

嗎替麥考酚酯（麥考酚酸的前體藥物）是一種免疫抑制劑，與環孢霉素和糖皮質激素聯合使用預防腎臟、心臟或肝臟移植患者的急性移植排斥。嗎替麥考酚酯是一種已知的致畸劑，最常報告的先天性畸形為耳畸形。對全球范圍內妊娠期暴露后先天性畸形病例的回顧研究證實了嗎替麥考酚酯是一種強的人類致畸劑，并顯示與其他免疫抑制劑相比，先天性畸形和自發性流產發生率升高的證據：

暴露于嗎替麥考酚酯的妊娠婦女中有45％–49％報告了自發性流產，與之相比，暴露于其他免疫抑制劑時有12％–33％報告了自發性流產。

根據文獻報告，在妊娠期暴露于嗎替麥考酚酯的婦女中，23％–27％的新生兒發生了畸形（與之相比，全球總人群中2％–3％的新生兒有先天畸形；在接受其他免疫抑制劑治療的移植接受者中約有4％–5％的新生兒有先天畸形）。

此前僅發現了耳畸形，但目前前瞻性數據已發現了一系列疾病，最常報告的畸形（包括多發性畸形）有：先天性心臟病，如房間隔和室間隔缺損；面部畸形，包括唇裂和腭裂、小頜畸形和眼距過寬；眼畸形；手指畸形；氣管－食管畸形；神經系統畸形，如脊柱裂；腎臟畸形。

有關妊娠試驗的更新建議：

有生育能力的婦女在開始嗎替麥考酚酯治療前應獲得妊娠試驗陰性結果，以排除胚胎意外暴露于麥考酚酸。

建議進行兩次敏感性至少為25mIU/mL的血清或尿妊娠試驗。第二次試驗應在首次試驗后8–10天和即將開始嗎替麥考酚酯治療前實施。應根據臨床需要重復進行妊娠試驗（如存在避孕缺口）。應與患者討論所有妊娠試驗的結果。

假如患者懷孕不應自行停止治療，而應咨詢醫生。

給醫護人員的建議：

妊娠期不應使用嗎替麥考酚酯或麥考酚酸，除非無適合的預防移植排斥的替代治療。

醫生應確保服用嗎替麥考酚酯和麥考酚酸的女性和男性了解：危害胎兒的風險、有效避孕的需要、計劃妊娠和必要時調整治療的需要、以及如果可能懷孕時立即咨詢醫生的需要。

有生育能力的婦女應僅在妊娠試驗結果陰性以排除妊娠期意外用藥的情況下才能開始嗎替麥考酚酯或麥考酚酸的治療。

有生育能力的婦女應僅在采取了高效避孕措施時才能給予嗎替麥考酚酯或麥考酚酸的治療。

女性患者應在治療期間和停止治療后6周內采取2種有效避孕措施。

男性患者（包括已接受過輸精管切除術者）應在治療期間和停止治療后至少90天內使用避孕套。該建議是對這些藥物的遺傳毒性的預防措施。

接受嗎替麥考酚酯或麥考酚酸治療的男性患者的女性伴侶應在治療期間和末次給藥后90天內采取高效避孕措施。

（MHRA網站）

英國警示75歲以上患者使用沙利度胺應降低起始劑量

2015年12月14日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息，75歲以上患者使用沙利度胺時應降低起始劑量。在年齡75歲以上的患者中，最新推薦的沙利度胺起始劑量應為每天100mg，以盡量減少藥品不良反應發生的風險。在年齡75歲或以下的患者中推薦的沙利度胺起始劑量仍為每日200mg。在英國，沙利度胺聯合美法侖和潑尼松適用于年齡65歲或以上初次治療多發性骨髓瘤患者的一線治療，或不耐受大劑量化療患者的多發性骨髓瘤患者的一線治療。

在年齡75歲以上的患者中使用沙利度胺時起始劑量應改為100mg，這項建議是基于兩項III期隨機研究的結果，其中一項研究入組了年齡65歲或以上的患者，另一項研究入組了年齡75歲或以上的患者。在入組年齡65歲或以上患者的III期研究中，雖然75歲以上患者每日服用100mg沙利度胺發生嚴重或致死性不良反應的頻率高于每日服用沙利度胺200mg的那些小于75歲或以下的患者（嚴重反應發生率分別為56．5％和46．5％，致死性反應發生率分別為10．3％和5．3％），但是在這些年齡組之間，未觀察到特定嚴重不良反應的臨床相關性差異，在兩組間也未發現主要死亡原因的明顯差異。

醫療衛生專業人員應了解并及時減小75歲以上患者的沙利度胺起始劑量，值得注意的是，即使降低沙利度胺的起始劑量，該年齡組患者與低于該年齡組患者相比發生嚴重不良反應的風險也可能升高。

（MHRA網站）

英國發布雙膦酸鹽導致外耳道骨壞死的極罕見報道

英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息稱，使用雙膦酸鹽時有極為罕見的（少于1/10000例患者）外耳道骨壞死報道，主要與2年或以上的長期治療有關。

雙膦酸鹽用于治療骨質疏松、Paget病以及作為某些癌癥方案的一部分治療，特別是治療轉移性骨癌和多發性骨髓瘤。不同的雙膦酸鹽具有不同的適應癥。已在英國上市的雙膦酸鹽有：阿侖膦酸、伊班膦酸、帕米膦酸二鈉、利塞膦酸鈉、氯曲膦酸鈉和唑來膦酸。良性特發性外耳道骨壞死是一種罕見的疾病，可發生在未接受骨吸收抑制治療時，有時與局部外傷有關。

與雙膦酸鹽治療相關的外耳道骨壞死的證據來自臨床文獻和報告至藥品監管部門的病例，包括通過英國黃卡收到的一份病例證據。這些證據支持雙膦酸鹽與外耳道骨壞死之間存在因果關系。雙膦酸鹽產品信息在更新，以納入給醫護人員和患者的建議。

在全球范圍內共確定了29份提示外耳道骨壞死與雙膦酸鹽相關的報告，包括臨床文獻報道的11例病例。癌癥相關性疾病或骨質疏松患者靜脈注射或口服雙膦酸鹽均有病例報道，目前尚無充足的證據確定癌癥相關性疾病中使用更大劑量的雙膦酸鹽是否會增加風險。大多數病例與2年或以上長期使用雙膦酸鹽有關。大多數病例存在可能的危險因素包括使用皮質類固醇激素、化療，以及可能的局部危險因素如感染、耳部手術或使用棉簽。與頜骨壞死相似，在有些患者中報告了雙側外耳道骨壞死。

給醫護人員的建議：

在接受雙膦酸鹽治療且出現耳部癥狀包括慢性耳部感染的患者中，或在疑似膽脂瘤患者中應考慮外耳道骨壞死的可能。

危險因素包括使用皮質類固醇激素和化療，伴有或不伴局部危險因素如感染或外傷。

建議患者在雙膦酸鹽治療期間報告任何發生的耳部疼痛、耳部分泌物或耳部感染。

報告任何疑似與雙膦酸鹽或其他任何藥物（包括地諾單抗）相關的外耳道骨壞死病例。

（MHRA網站）

英國提示尼可地爾的潰瘍并發癥風險

英國藥品和健康產品管理局（MHRA）近日更新了關于使用尼可地爾作為穩定型心絞痛二線治療的建議，認為除非停藥，否則部分潰瘍可進展為并發癥。尼可地爾誘導的潰瘍最常見于胃腸道（罕見）；其次為皮膚和粘膜，包括眼部（十分罕見）。相關的風險因素包括憩室病患者可能存在瘺形成或者腸道穿孔的風險。與阿司匹林、非甾體抗炎藥或糖皮質激素聯用也可增加胃腸道潰瘍、穿孔或者出血的風險。

潰瘍可同時或者陸續發生于同一患者的不同部位。潰瘍可發生在尼可地爾治療期間的任何時間（包括開始治療數年后）。已報告的胃腸道潰瘍中幾乎有三分之二為嚴重病例。停止尼可地爾治療是治愈這些潰瘍的唯一方法，傳統治療包括手術對尼可地爾所導致的潰瘍無效。根據疾病嚴重程度，潰瘍愈合可能需要數周或者數月的時間。

對醫療衛生專業人員提出的建議主要包括：

尼可地爾僅用于一線抗心絞痛治療控制效果不佳，或者一線抗心絞痛治療（如β受體阻滯劑或者鈣拮抗劑）禁忌或者不耐受患者的穩定型心絞痛治療；

尼可地爾可引起嚴重的皮膚、黏膜和眼部潰瘍，包括胃腸道潰瘍，可進展為穿孔、出血、瘺或膿腫；

如發生潰瘍，應停止尼可地爾治療——如果心絞痛癥狀惡化，需考慮采用替代治療或者咨詢專科醫生；

請采用黃卡繼續報告有關尼可地爾或者任何其他藥物的疑似不良反應。

其他更新的建議還包括：

尼可地爾禁用于低血容量和急性肺水腫患者，并且不得與可溶性鳥苷酸環化酶激動劑聯合使用；

在如下情況中尼可地爾應慎用：

？心力衰竭患者（紐約心臟協會III或IV級）；葡萄糖6磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥患者（考慮高鐵血紅蛋白血癥的風險）；

？正在接受達泊西汀的患者（考慮立位耐力降低的風險）；

？與其他增加血鉀水平的藥物聯用，尤其是用于中度至嚴重腎損傷患者時。

根據臨床反應，患者可將劑量遞增至最大劑量40mg，每日兩次。常用治療劑量范圍仍為10－20mg，每日兩次；對于特別容易出現頭痛的患者，可采用較低起始劑量5mg，每日兩次。

（MHRA網站）

加拿大提示干擾素β－1a與血栓性微血管病的潛在風險

加拿大衛生部進行了一項安全性審查，以考察Avonex（干擾素β－1a）使用時出現的血栓性微血管病潛在風險。此風險信號是在審查藥品生產商提供的新安全性信息時發現的。

Avonex（干擾素β－1a）適用于治療某些形式的多發性硬化癥，以減少對中樞神經系統的損傷，并延緩疾病的惡化。Avonex通過肌肉注射給藥，單次劑量為30毫克，每周一次。Avonex已于2005年12月在加拿大上市銷售，僅可憑處方購買。

血栓性微血管病是一組涉及小血管內血凝塊形成的嚴重且可危及生命的疾病。這些凝塊通過阻止正常的血液流動，從而造成器官和身體系統損傷。目前有兩種用于治療多發性硬化癥的干擾素β在加拿大銷售，包括1a類（Avonex和Rebif）和1b類（Betaseron和Extavia）。

藥品生產商提供了一份來自Avonex全球安全性數據庫的報告，顯示該數據庫中包括了可能由Avonex導致的血栓性微血管病病例。對這些病例的審查受到多種因素的限制，例如其他既存疾病、其他藥物治療以及血栓性微血管病與其他器官損傷原因的可能混淆。然而，無法排除Avonex與發生血栓性微血管病間的關聯。在此次審查時，Rebif的有關血栓性微血管病風險的信息已納入加拿大處方信息中，但Avonex的上述風險尚未納入。

結論和措施

基于現有證據和報告的病例，加拿大衛生部的安全性審查報告認為，Avonex治療存在血栓性微血管病的潛在風險。此外，血栓性微血管病與其他β干擾素藥物的相關性已明確，Rebif的上述風險現已納入加拿大處方信息中。

由于Avonex和血栓性微血管病間可能存在關聯，故加拿大衛生部要求藥品生產商更新其加拿大處方信息，以納入該風險。加拿大衛生部將持續監測涉及Avonex的副作用信息，以確認并評價潛在風險。

（加拿大衛生部網站）