藥物警戒快訊第10期（總第150期）內容提要美國警告DPP-4抑制劑類降糖藥可引起關節痛美國加強非甾體類抗炎藥物心血管安全性警告加拿大公布2014年對乙酰氨基酚過量和肝損害報告澳大利亞更新英夫利西單抗的產品安全信息澳大利亞警告曲馬多口服滴劑不適用于12歲以下兒童澳大利亞限制利培酮用于癡呆患者的適應證美國警告DPP-4抑制劑類降糖藥可引起關節痛2015年8月28日，美國食品藥品管理局（FDA）發布警示信息，稱治療2型糖尿病的藥物西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀可引關節痛，而且可能是重度或致殘性的。FDA已要求相關藥品說明書中添加關于該風險的警告和注意事項。此類藥物亦稱為二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4 ，DPP-4）抑制劑。DPP-4抑制劑用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制，一般配合飲食控制和運動，作為單藥治療或與其他降糖藥（如二甲雙胍）聯合治療。美國FDA在檢索了其不良事件報告系統（FAERS）數據庫和醫學文獻后，確定了與使用DPP-4抑制劑相關的重度關節痛病例。患者從開始用藥的第一天至用藥后數年不等開始出現癥狀，停藥后通常在1個月內關節疼痛癥狀緩解。重新開始使用相同藥物或其他DPP-4抑制劑后，一些患者再次發生重度關節痛。FDA警告，如果發生重度持續性關節痛，患者不應停用DPP-4抑制劑藥物，而應立即聯系醫療衛生專業人員。醫療衛生專業人員應考慮DPP-4抑制劑為嚴重關節痛的可能原因，并視情況囑患者停藥。     （美國FDA網站）美國加強非甾體類抗炎藥物心血管安全性警告2015年7月9日，美國食品藥品管理局（FDA）發布信息稱，正在加強阿司匹林以外所有非甾體類抗炎藥（NSAIDs）說明書中關于心臟病發作和腦卒中的安全性警告。使用NSAIDs可引發心臟病發作或腦卒中風險，這兩種風險均可導致死亡，相關內容于2005年在處方藥說明書的黑框警告以及“警告和注意事項”部分首次進行了說明。自此以后，FDA對NSAIDs的處方藥和非處方藥的多種新的安全信息進行了審查，包括觀察研究、臨床試驗的大型合并分析以及其他科學文獻。2014年2月10-11日關節炎咨詢委員會和藥物安全與風險管理咨詢委員會舉行的聯合會議，對這些研究也進行了討論。FDA對新的安全信息進行了全面審查，并根據審查結果要求更新所有NSAIDs處方藥的說明書內容。與NSAID處方藥的現行說明書一樣，阿司匹林以外的非處方NSAIDs的藥品說明已經含有心臟病發作和腦卒中風險的信息。此外，FDA還將要求更新除阿司匹林以外的NSAIDs非處方藥的說明書和標簽。FDA建議：NSAIDs的整個用藥過程中，患者和醫護人員應對心臟相關副作用保持警惕。患者一旦出現胸痛、呼吸短促或呼吸困難、一個部位或身體一側無力或口齒不清中任何一種癥狀，應立即就醫。 NSAIDs處方藥說明書的更新內容包括以下方面：l        在使用NSAIDs藥品的最初數周內，就存在心臟病發作或腦卒中的風險。使用時間越長，風險越大；劑量越高，風險也越大。l        以往認為所有NSAIDs均具有相似風險。然而，最新信息不能表明所有NSAIDs均具有相似的心臟病發作或腦卒中風險；但也不足以證明某種NSAIDs的風險肯定高于或低于其他NSAIDs。l        NSAIDs可加大患者的心臟病發作或腦卒中風險，無論患者是否已患心臟病或存在心臟病風險因素。大量研究支持這一結果，但學者對風險加大幅度的估計值則存在差異，具體取決于所研究藥物和所使用劑量。l        一般而言，對于心臟病患者或存在心臟病風險因素的患者而言，使用NSAIDs后發生心臟病或腦卒中的幾率將高于無風險因素的患者，因為前者的基線風險相對較高。l        首次心臟病發作之后接受NSAIDs治療的患者與首次心臟病發作后未接受NSAIDs治療患者相比，前者更有可能于心臟病發作后一年內死亡。l        使用NSAIDs還可導致心力衰竭風險加大。（美國FDA網站） 加拿大公布2014年對乙酰氨基酚過量和肝損害報告對乙酰氨基酚在加拿大使用50余年，廣泛用于鎮痛解熱，遵醫囑使用安全有效。盡管對乙酰氨基酚的安全性早已確定，但這種藥物依然是加拿大急性肝功能衰竭的主要誘因。在加拿大和其他國家，仍然不斷發生與對乙酰氨基酚相關的嚴重肝損害事件。多年前就已認識到了對乙酰氨基酚對肝臟的影響，過去十年內，加拿大衛生部針對對乙酰氨基酚的安全性相關信息，采取了多種應對措施。2009年，應“制定更嚴厲標簽警告內容，以減少對乙酰氨基酚非故意過量事件”的要求，加拿大衛生部進行了一次初步安全審查。審查結束后，于2009年發布了一份指導文件《對乙酰氨基酚標簽標準》，以更新對乙酰氨基酚非處方藥的標簽。加拿大衛生部努力減少加拿大用藥者的健康風險因素，為此實施了一次更為深入的科學審查，以評估補充證據及加拿大用藥現狀。《加拿大對乙酰氨基酚過量和肝損害報告（2014）》（下文簡稱為《對乙酰氨基酚報告》）含有關鍵性調查結果，并提供了進一步減少加拿大用藥者肝損害風險的建議。 一、背景信息長期以來，對乙酰氨基酚處方藥與非處方藥一直用于鎮痛解熱，在加拿大的使用歷史可追溯至1961年。市售對乙酰氨基酚包括單方和復方產品，例如感冒咳嗽藥或麻醉鎮痛藥。超過475種不同的對乙酰氨基酚產品被許可上市，其中絕大多數為非處方藥。目前，加拿大和其他許多國家的對乙酰氨基酚的最大推薦日劑量為4 g，建議鎮痛的最長持續用藥時間為5天，解熱為3天。雖然通常認為遵醫囑服用時對乙酰氨基酚是一種安全藥物，但是，服用過量的對乙酰氨基酚（即超過標簽的規定用量），無論是有意或無意，均可造成嚴重肝損害，包括急性肝衰竭。一般認為成人劑量超過每天10 g（或每天150 mg/ kg）即可造成肝損害。然而，也有極少數報告表明使用低于最大推薦劑量造成成人肝損害，這種情況多見于已有肝臟疾病的患者。有證據表明使用對乙酰氨基酚所引發的肝損害風險在某些情況下可能會增加，例如酗酒、營養不良、某些肝臟疾病或超過推薦的持續使用時間。加拿大衛生部采取了許多措施來調查并減少對乙酰氨基酚相關的肝損害風險。加拿大衛生部就對乙酰氨基酚的安全使用問題發布了2個公告：1份于2003年2月發布，另1份于2011年1月發布。此外，于2009年完成了對乙酰氨基酚誘導肝損害的初步安全性審查。加拿大衛生部于2009年11月發布了《對乙酰氨基酚標簽標準》，內容包括改進后的警告內容，提示藥物過量可能導致嚴重肝損害以及潛在致死性肝損害，同時還包括依據體重和年齡的兒童用藥指南。2009年安全性審查也建議加拿大衛生部設立跨局工作組，以進一步研究對乙酰氨基酚誘發的肝損害風險。這些活動與其他國家的工作方向相一致。 二、目的這份報告的目的是評估加拿大國內的對乙酰氨基酚相關肝損害風險。考察范圍包括發表的科學和醫學文獻、管理部門文件、加拿大衛生部收到的藥品不良反應報告、來自加拿大醫院和驗尸官辦公室的數據、用戶信息調查。 三、主要發現（一）加拿大對乙酰氨基酚使用情況 加拿大每年銷售逾40億份對乙酰氨基酚，其中約15%為處方藥。復方產品包括感冒咳嗽藥（OTC）以及含麻醉劑的鎮痛藥，占全部售出對乙酰氨基酚產品的一半以上。（二）對乙酰氨基酚過量、肝損害和住院1.對乙酰氨基酚過量該報告發現，加拿大每年有4000多例對乙酰氨基酚過量導致住院的病例。約1/5病例是由于患者用藥無意間超過了推薦劑量。還有一項重要發現，即加拿大非故意過量導致的住院人次呈上升趨勢。青少年和年輕成人是最有可能發生對乙酰氨基酚過量（包括故意過量和非故意過量）的年齡組。報告還發現，與男性相比，對乙酰氨基酚過量在女性中更為常見。處方藥中復方制劑（對乙酰氨基酚＋麻醉劑）過量造成的肝損害病例數量相對較多，因其使用時間較長或者可能被誤用/濫用。2.對乙酰氨基酚與肝損害在很多國家，如加拿大、美國、英國和澳大利亞，對乙酰氨基酚是引發包括急性肝衰竭在內的全部嚴重肝損害事件的主要誘因。報告指出，加拿大每年發生的250多例對乙酰氨基酚相關嚴重肝損害病例中，一半以上與非故意過量有關。這意味著非故意過量造成的嚴重肝損害可能比故意過量造成的嚴重肝損害更為普遍。多數病例涉及對乙酰氨基酚單方產品或含麻醉劑的復方產品。另外，加拿大藥物警戒委員會收到的對乙酰氨基酚相關肝損害報告的病例中，1/5病例所提及的劑量處于推薦劑量范圍內（即低于4g/天，相當于8片加強型對乙酰氨基酚500mg片劑）。許多病例中，患者存在著可識別的對乙酰氨基酚肝損害風險因素，例如酗酒或病毒性肝臟疾病。 四、結論雖然對乙酰氨基酚是一種安全有效的藥物，但若不遵醫囑使用（例如超過推薦劑量或推薦療程），依然存在著嚴重肝損害風險。讓人們意識到某些藥品中存在對乙酰氨基酚并且不按照產品標簽使用時對乙酰氨基酚可導致肝損害風險，有助于減少可造成嚴重肝損害的非故意過量事件。2014年《對乙酰氨基酚報告》為減少對乙酰氨基酚相關肝損害，特別是非故意過量肝損害，提出了多種參考建議。這些建議包括限制消費者一次可以購買的對乙酰氨基酚總量；降低最大推薦日劑量；降低某些產品中的對乙酰氨基酚含量；減少每份包裝中的單位數量；重新評估對乙酰氨基酚和麻醉劑復方產品的作用。此外還專門推薦了加強兒童安全用藥的具體措施，例如要求所有兒童液體藥品配備準確的給藥裝置。 五、完成《對乙酰氨基酚報告》后加拿大衛生部采取的行動2014年7月，加拿大衛生部就《對乙酰氨基酚報告》和建議的風險最小化方案，與包括患者安全組、藥劑師、零售藥房和行業協會在內的各方利益相關者舉行了討論。此次討論的成果是，加拿大衛生部和利益相關者代表組成一個指導委員會，共同開發和實施促進對乙酰氨基酚安全使用的教育模式。此次協作促成了關鍵性教育資訊的開發，于2015年夏季開始，利益相關者將通過各種傳播渠道與公眾分享這些教育資訊。加拿大衛生部還將使用社交媒體來傳播這些關鍵性訊息，Healthy Canadians Web（健康加拿大人）網站上已經發布了一個網頁，告知公眾安全使用對乙酰氨基酚。另外，加拿大衛生部發布了一個Next鏈接，引導讀者前往另一個信息更新網頁，幫助教育和提醒加拿大人安全使用對乙酰氨基酚。2014年10月，加拿大衛生部設立了一個內部小組，評估其余方案中哪個最具有可行性，該小組還將針對這些方案征求外部意見。加拿大衛生部對健康系統、政策、監管、國際觀點進行了考察，以確定風險最小化方案的可行性。討論過程中，《對乙酰氨基酚報告》完成后出現的新信息，連同其他國際監管機構所采取的行動（主要為美國FDA），均被納入了考慮范圍。為了反映出這些進展，《對乙酰氨基酚標簽標準》在進行修訂，以協助教育消費者使用對乙酰氨基酚可能帶來的風險。 六、后續步驟加拿大衛生部正在與其利益相關者合作，對《對乙酰氨基酚報告》中提出的其余風險最小化方案的可行性和預期有效性進行深入分析。正在考慮減少所有含對乙酰氨基酚產品口服和直腸給藥劑型的最大推薦日劑量，并減少某些產品的單位劑量。正在考慮改進產品說明書和包裝，包括所有出售的兒童液體產品需配備準確的給藥輔助裝置的要求。《對乙酰氨基酚標簽標準》一旦更新，將于2015年夏天在網站上發布，征求利益相關者意見后定稿。深入分析結束后，計劃于2015年秋天與利益相關者進行技術討論，考慮內部小組所建議的風險最小化方案。此外，加拿大衛生部將繼續與利益相關者合作，進一步開發對乙酰氨基酚教育模式。 （加拿大衛生部網站） 澳大利亞更新英夫利西單抗的產品安全信息2015年8月，澳大利亞健康治療產品管理局（TGA）發布消息，提示在澳大利亞已經更新了英夫利西單抗的產品說明書信息，增加了關于皮膚癌風險的相關信息，尤其是接受過光療的銀屑病患者使用該產品的皮膚癌風險。英夫利西單抗是一種可結合人腫瘤壞死因子α（TNFα）的嵌合人-鼠單克隆抗體，在澳大利亞以商品名“類克”銷售，用于成人類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、銀屑病、克羅恩病、難治性造瘺性克羅恩病和潰瘍性結腸炎的治療。當用于治療成人類風濕性關節炎時，英夫利西單抗需要與甲氨蝶呤聯合使用。l        產品說明書信息更新TGA在對接受英夫利西單抗治療的患者發生非黑色素皮膚癌（NMSC）的澳大利亞和國外的藥品不良事件數據進行評估后，于2014年9月更新了英夫利西單抗的產品說明書信息。產品說明書信息變更內容包括更新了“注意事項”和“不良事件”部分。“注意事項”部分增加“應監測銀屑病患者的NMSC，尤其是既往接受過延長光療的患者”的內容；“不良事件”部分增加“基底細胞癌和鱗狀細胞癌，頻率未知。”的內容。在更新前的英夫利西單抗產品說明書中包含“黑色素瘤風險（頻率“罕見”）和Merkel 細胞癌（頻率“非常罕見”）”的提示內容，但不包括“NMSC”的內容。當用于治療既往接受過光療的銀屑病患者時，TNFα是發生黑色素瘤和NMSC的一項已知風險。l        致醫療衛生專業人員的信息?        皮膚癌可能與發病率和死亡率相關。?        澳大利亞是全球皮膚癌發病率最高的國家之一。?        許多接受英夫利西單抗治療的患者曾使用過其他免疫抑制劑。?        免疫抑制治療可能會損害免疫系統，從而導致皮膚癌風險增加。?        處方醫生應監測已接受英夫利西單抗治療患者的任何新的或變化的皮膚病變，并確保有任何可疑病變的患者接受進一步檢查。 （TGA網站）   澳大利亞警告曲馬多口服滴劑不適用于12歲以下兒童澳大利亞醫療產品管理局（TGA）在2015年第4期《藥品安全性更新》中提醒醫療衛生人員，曲馬多口服滴劑未被批準用于12歲以下兒童，說明書中未提供該年齡組的用藥說明。該藥尚未確立在兒童中的安全性和療效。曲馬多是中樞性鎮痛藥，具有阿片類作用。澳大利亞批準了82種曲馬多產品，其中僅一種為曲馬多口服滴劑。TGA收到1例兩歲兒童接受曲馬多口服滴劑治療后中毒死亡的報告。TGA已調查了該病例，并向醫療衛生人員發出警告：曲馬多口服滴劑是一種批準用于成人和青少年患者的安全的藥物，但是考慮到滴劑的濃度（100 mg/mL），該藥用于兒童存在過量風險;曲馬多口服滴劑說明書中的推薦劑量僅適用于成人和12歲以上的青少年;在12歲以下兒童中使用曲馬多口服滴劑為說明書外用藥;該藥為處方藥，應僅適用于治療獲批年齡組患者。 （TGA網站）  澳大利亞限制利培酮用于癡呆患者的適應癥澳大利亞醫療產品管理局（TGA）在2015年第4期《藥品安全性更新》中通告了修訂利培酮說明書事宜，限制該品種在癡呆患者中適應癥及療程。利培酮是一種非典型抗精神病藥，屬于苯異惡唑衍生物。它是一種選擇性單胺能受體拮抗劑，對血清素能5-HT2受體、多巴胺D2受體和α1-腎上腺素受體有高度親和力。藥品生產企業（Janssen-Cilag）向TGA提交的一項臨床對照研究結果發現，與接受利培酮治療的阿爾茨海默型癡呆患者相比，接受利培酮治療血管性或混合性癡呆癥患者腦血管不良事件風險增加。服用利培酮的血管性或混合性癡呆患者中任何腦血管不良事件的比值比為5.26（95％CI 1.18-48.11），在阿爾茨海默癡呆患者中比值比為2.23（95％CI 0.85-6.88）。自1993年至2015年5月18日，該局收到有關利培酮的腦血管不良事件報告17例，其中9例病例中，適應癥為癡呆或與癡呆相關行為的治療，2例為原發性精神病，其余6例未報告適應癥。在與癡呆治療相關的9例病例中，1例指出診斷為阿爾茨海默病，而另1例稱為額顳癡呆，其他癡呆病例未詳細說明癡呆的類型。在所有非典型抗精神病藥的產品信息中，都存在腦血管不良事件風險的描述，但利培酮是適用于治療癡呆患者行為障礙的唯一藥物。為闡述非阿爾茨海默型癡呆患者中的這種增加的風險，Janssen-Cilag公司更新了利培酮的說明書，刪除用于血管性或混合性癡呆患者的適應癥。此外，還規定利培酮治療此適應癥的持續時間不應超過12周，并且僅當癥狀對非藥物治療方法無應答時，才可用于治療持續性激動或攻擊行為。強調使用利培酮治療阿爾茨海默型癡呆患者應基于每名患者的個體情況，并權衡其獲益與風險。目前利培酮的適應癥更新為：l        治療精神分裂癥及相關精神病性癥狀。l        短期治療與雙相I型情感障礙相關的急性躁狂癥。l        治療（最長治療為12周）阿爾茨海默型中重度癡呆患者的精神病癥狀或持續性激動或對非藥物治療方法無應答的攻擊行為。l        治療智力低下或智力缺陷兒童（5歲以上）及成人的破壞行為，且這些患者為以破壞行為（如攻擊行為、沖動和自我傷害）為主要癥狀。l        治療與兒童和青少年自閉癥相關的行為障礙。 （TGA網站）