藥物警戒快訊第3期（總第143期）　　內(nèi)容提要　　歐盟建議采取措施降低含羥嗪藥物的心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)　　加拿大限制利培酮適應(yīng)癥　　加拿大警示磺胺甲噁唑甲氧芐啶的藥物性免疫性血小板減少風(fēng)險(xiǎn)　　加拿大發(fā)布達(dá)比加群酯與決奈達(dá)隆、胺碘酮藥物相互作用的安全性審查結(jié)果　　新西蘭警示唑來(lái)膦酸的肌腱損傷/肌腱炎潛在風(fēng)險(xiǎn)　　歐盟發(fā)布《個(gè)案病例安全報(bào)告實(shí)施指南》　　歐盟建議采取措施降低含羥嗪藥物的心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)　　歐洲藥品管理局(EMA)藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)(PRAC)近期完成了一項(xiàng)對(duì)含有抗組胺藥羥嗪的安全性評(píng)估。此次評(píng)估是源于對(duì)大多數(shù)歐盟國(guó)家均出現(xiàn)的上述藥品對(duì)心臟節(jié)律的潛在風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂。　　含羥嗪的藥品在歐盟的22個(gè)成員國(guó)以及挪威和冰島通過(guò)國(guó)家程序獲得許可。這些藥品通常為口服，有時(shí)也可通過(guò)注射途徑使用，存在不同的商品名，包括Atarax。不同國(guó)家批準(zhǔn)的適應(yīng)癥存在較大差異，包括治療焦慮癥、緩解瘙癢癥、作為外科術(shù)前用藥和用于治療睡眠障礙。　　PRAC認(rèn)為羥嗪伴隨輕微但確定的QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速(可導(dǎo)致心律異常和心臟驟停的心臟電活動(dòng)改變)的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)評(píng)估的數(shù)據(jù)，不同適應(yīng)癥的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異，且委員會(huì)建議，如采取措施盡可能降低心臟節(jié)律問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)，則可繼續(xù)使用羥嗪。　　上述措施包括使用藥物的最低有效劑量，且用藥持續(xù)時(shí)間盡可能短。不建議老年患者使用本品。成人每日最大劑量不得超過(guò)100 mg(如果必須使用，則老年人的每日最大劑量為50 mg)，用于體重達(dá)40 kg的兒童時(shí)，每日最大劑量應(yīng)不得超過(guò)2 mg/kg體重。對(duì)于已存在心臟節(jié)律紊亂風(fēng)險(xiǎn)因素的患者或正在接受可能增加QT延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的其他藥品的患者，必須避免使用本品。對(duì)于正在接受可減慢心率或降低血鉀水平藥物的患者，也必須慎用本品，因?yàn)樯鲜鏊幬镆部稍黾有呐K節(jié)律紊亂風(fēng)險(xiǎn)。　　PRAC建議對(duì)當(dāng)前證據(jù)進(jìn)行一項(xiàng)詳細(xì)評(píng)審，包括已發(fā)布的研究和源于定期安全性監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)以及咨詢兒童和老年人治療專家。PRAC確認(rèn)了接受羥嗪治療時(shí)已知的QT間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速可能性，并注意到上述事件最可能發(fā)生于存在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中。因此可通過(guò)限制羥嗪在既存心臟節(jié)律問(wèn)題風(fēng)險(xiǎn)患者中的使用并降低其藥物暴露量，降低上述風(fēng)險(xiǎn)。委員會(huì)建議開(kāi)展進(jìn)一步的研究和監(jiān)測(cè)，確保上述措施有效，并應(yīng)更新產(chǎn)品信息。　　目前已將PRAC建議呈交給人用藥品相互認(rèn)可和分散評(píng)審程序協(xié)調(diào)組(CMDh)，由其做出最終決定，并為患者和專業(yè)醫(yī)護(hù)人員提供指南。在此期間，存在任何顧慮的患者應(yīng)咨詢醫(yī)生或藥劑師。　　(EMA網(wǎng)站)　　加拿大限制利培酮適應(yīng)癥　　2015年2月19日，加拿大衛(wèi)生部與楊森公司(Janssen Inc.)共同發(fā)布信息，要求限制利培酮的部分適應(yīng)癥，并修訂了藥品說(shuō)明書。　　利培酮屬于抗精神病藥物。在加拿大用于精神分裂癥、嚴(yán)重癡呆和雙相情感障礙的相關(guān)癥狀治療。一項(xiàng)對(duì)抗精神病藥物安全性的綜合評(píng)估表明，與存在阿爾茨海默氏癡呆癥的患者相比，存在混合型和血管性癡呆癥的患者出現(xiàn)腦血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，利培酮治療癡呆的適應(yīng)癥限制為：用于非藥物治療無(wú)效且存在傷害自己或他人風(fēng)險(xiǎn)的阿爾茨海默氏重度癡呆患者的攻擊或精神病癥狀的短期對(duì)癥治療。適應(yīng)癥不再包括其他類型的癡呆，例如血管性和混合型癡呆的治療。　　受此變更影響的產(chǎn)品包括：維思通(利培酮片和口服溶液)、維思通M-TAB(利培酮口崩片)、利培酮口服制劑的所有仿制藥。　　在上述適應(yīng)癥更新前，利培酮已被批準(zhǔn)用于重度癡呆的治療。新的信息表明與安慰劑相比，老年癡呆患者使用抗精神病藥物治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，主要?dú)w因于心血管事件和感染。加拿大建議醫(yī)生評(píng)估利培酮用于阿爾茨海默氏重度癡呆患者的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并考慮個(gè)體患者的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)因素和當(dāng)前的心血管合并癥。　　(加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站)　　加拿大警示磺胺甲噁唑甲氧芐啶的藥物性免疫性血小板減少風(fēng)險(xiǎn)　　2014年11月18日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布警示信息，對(duì)含磺胺甲噁唑和/或甲氧芐啶(SMX-TMP)的藥品進(jìn)行了安全性評(píng)估，主要是針對(duì)其藥物性免疫性血小板減少(血液中血小板數(shù)量偏低)潛在風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)有信息進(jìn)行了評(píng)價(jià)。美國(guó)FDA已宣布對(duì)含SMX-TMP藥品的處方信息進(jìn)行了修訂。　　磺胺甲噁唑(SMX)和甲氧芐啶(TMP)是兩種不同的抗生素，可單獨(dú)使用，亦可聯(lián)合使用。單獨(dú)使用時(shí)，這些抗生素只能阻止細(xì)菌的生長(zhǎng)。然而，聯(lián)合使用時(shí)，這些抗生素能夠殺滅細(xì)菌。這將會(huì)為患者帶來(lái)更好的治療結(jié)果。可使用含SMX- TMP藥品來(lái)治療各種感染，例如膀胱、肺部和耳部的感染。這些藥品從1973年開(kāi)始就在加拿大上市銷售。自含SMX-TMP藥品上市以來(lái)，已報(bào)道了一些SMX-TMP與血小板減少有關(guān)的病例報(bào)告。醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)了三項(xiàng)基于人群的研究。對(duì)這些研究的分析表明，SMX-TMP的使用增加了血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于一些患者如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)等疾病的患者，這種風(fēng)險(xiǎn)更大。　　截至此次評(píng)估，加拿大衛(wèi)生部已收到130例關(guān)于使用SMX-TMP時(shí)出現(xiàn)血小板減少不良反應(yīng)的報(bào)告。在這些報(bào)告的血小板減少病例中，一半以上未同時(shí)出現(xiàn)任何其它血液疾病。其中12例病例的患者死亡。根據(jù)以上研究和病例報(bào)告，可以認(rèn)為某些患者使用的SMX/TMP可能誘發(fā)其免疫性血小板減少。總的來(lái)說(shuō)，這種反應(yīng)的發(fā)生率似乎很低。　　美國(guó)處方信息包含了針對(duì)免疫性血小板減少的警告內(nèi)容以及針對(duì)SMX-TMP過(guò)敏患者或具有藥物性血小板減少病史的患者的用藥禁忌說(shuō)明。目前，加拿大衛(wèi)生部正在與生產(chǎn)企業(yè)合作，更新含SMX-TMP藥品的處方內(nèi)容。這些更新內(nèi)容將告知醫(yī)護(hù)專業(yè)人員和存在SMX- TMP藥物性免疫性血小板減少潛在風(fēng)險(xiǎn)的患者。處方信息將增加一項(xiàng)新的禁忌癥，即不得在過(guò)敏病史患者(含藥物性免疫性血小板減少病史)中使用含SMX-TMP藥品。　　(WHO Pharmaceuticals Newsletter)　　加拿大發(fā)布達(dá)比加群酯與決奈達(dá)隆、胺碘酮藥物相互作用的安全性審查結(jié)果　　加拿大衛(wèi)生部近期啟動(dòng)了一項(xiàng)安全性審查，利用可獲得的信息評(píng)價(jià)達(dá)比加群酯與決奈達(dá)隆或胺碘酮的相互作用。他們之間可能的相互作用可升高血液中達(dá)比加群酯的濃度，并可能增加相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)。　　相關(guān)審查考慮了源于加拿大不良反應(yīng)報(bào)告、科學(xué)文獻(xiàn)、國(guó)際安全性數(shù)據(jù)的信息以及上述產(chǎn)品在加拿大及國(guó)際上使用的相關(guān)信息，進(jìn)一步評(píng)價(jià)了風(fēng)險(xiǎn)，并提出了風(fēng)險(xiǎn)最小化方法。審查發(fā)現(xiàn)胺碘酮或決奈達(dá)隆可能阻斷一種將達(dá)比加群酯轉(zhuǎn)運(yùn)至機(jī)體外(P-糖蛋白)并消除的機(jī)制。上述作用可能升高血液中達(dá)比加群酯的濃度，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高。　　本次審查時(shí)，加拿大衛(wèi)生部收到了6份源自同時(shí)接受達(dá)比加群酯和決奈達(dá)隆治療患者的出血報(bào)告。加拿大衛(wèi)生部還收到了19份源自同時(shí)接受達(dá)比加群酯和胺碘酮治療患者的出血報(bào)告。本報(bào)告中提及的一些具體副作用包括胃腸出血(大量或無(wú)法控制的出血)、直腸出血和血便、肺出血、心包積液(心臟周圍液體潴留過(guò)多)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率升高(血液凝固時(shí)間延長(zhǎng))和血紅蛋白下降(血液紅細(xì)胞減少)。審查發(fā)現(xiàn)4例出血可能與達(dá)比加群酯和決奈達(dá)隆的相互作用相關(guān)，7例出血可能與達(dá)比加群酯和胺碘酮的相互作用相關(guān)。已發(fā)布的關(guān)于達(dá)比加群酯與胺碘酮或決奈達(dá)隆間相互作用的科學(xué)證據(jù)包括達(dá)比加群酯與決奈達(dá)隆相互作用的一篇臨床試驗(yàn)摘要(一項(xiàng)研究概要，Brunet et al, 2011)和3份已發(fā)布的病例報(bào)告(1份達(dá)比加群酯與決奈達(dá)隆相互作用的病例報(bào)告和2份達(dá)比加群酯與胺碘酮相互作用的病例報(bào)告)。在討論決奈達(dá)隆與達(dá)比加群酯相互作用的已發(fā)布病例報(bào)告中，認(rèn)為達(dá)比加群酯可能與心包積血(血液滲漏至心臟外層的情況)相關(guān)。在已發(fā)布的兩份關(guān)于胺碘酮與達(dá)比加群酯相互作用的病例報(bào)告中，其中一份報(bào)告中患者出現(xiàn)消化道出血。上述副作用很可能是由于胺碘酮與達(dá)比加群酯之間的相互作用引起。在另一份病例報(bào)告中，一名患者發(fā)生卒中，但未出現(xiàn)出血并發(fā)癥。　　本次審查期間，世界衛(wèi)生組織(WHO)VigiBase數(shù)據(jù)庫(kù)收集了同時(shí)接受達(dá)比加群酯和胺碘酮治療患者報(bào)告的254例出血相關(guān)副作用。該數(shù)據(jù)庫(kù)還收集了同時(shí)接受達(dá)比加群酯和決奈達(dá)隆治療患者報(bào)告的199例出血相關(guān)副作用。大多數(shù)上述病例均源于美國(guó)(疑似與達(dá)比加群酯-胺碘酮相互作用相關(guān)的175例和疑似與達(dá)比加群酯-決奈達(dá)隆相互作用相關(guān)的185例)。雖然通過(guò)上述出血事件可能推測(cè)存在一種藥物相互作用，但由于沒(méi)有詳細(xì)的病例報(bào)告，因此無(wú)法排除其他原因。　　審查認(rèn)為目前可用的證據(jù)支持出血相關(guān)副作用可能與達(dá)比加群酯和決奈達(dá)隆或胺碘酮的藥物相互作用相關(guān)。加拿大衛(wèi)生部已審查了上述藥物的處方信息，考慮到原研藥品已包括上述藥物相互作用的信息，因此正在更新適用于胺碘酮仿制藥的處方信息，以納入關(guān)于可能與達(dá)比加群酯發(fā)生相互作用的警告。　　(加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站)　　新西蘭警示唑來(lái)膦酸的肌腱損傷/肌腱炎潛在風(fēng)險(xiǎn)　　新西蘭藥品和醫(yī)療器械管理局(Medsafe)發(fā)布溝通信息稱，新西蘭藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)接收到4份唑來(lái)膦酸誘發(fā)肌腱損傷的報(bào)告，包括肌腱斷裂、肌腱炎和腱鞘炎。　　唑來(lái)膦酸屬于雙膦酸鹽類藥物，可降低骨吸收速度，適用于：　　l 絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療，以減少髖關(guān)節(jié)、椎體和非椎體骨折的發(fā)生，增加骨礦物質(zhì)密度;　　l 男性骨質(zhì)疏松癥的治療;　　l Paget骨病的治療;　　l 糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥的治療和預(yù)防;　　l 預(yù)防患者髖關(guān)節(jié)骨折后出現(xiàn)的臨床骨折;　　l 預(yù)防已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的晚期惡性腫瘤患者出現(xiàn)骨骼相關(guān)事件(病理性骨折，脊髓壓迫，骨放射治療或骨外科手術(shù));　　l 腫瘤引發(fā)的高鈣血癥的治療;　　目前，新西蘭藥品監(jiān)管部門已將唑來(lái)膦酸的肌腱損傷/肌腱炎的風(fēng)險(xiǎn)收錄到藥品監(jiān)測(cè)計(jì)劃中，以獲得關(guān)于這種可能發(fā)生的不良反應(yīng)的更多信息。　　參考文獻(xiàn)：　　Safety Information, Medsafe, 20 October 2014. (www.medsafe.govt.nz/)　　(WHO Pharmaceuticals Newsletter)　　歐盟發(fā)布《個(gè)案病例安全報(bào)告實(shí)施指南》　　ISO ICSR(Individual Case Safety Report，個(gè)案病例安全報(bào)告)是一項(xiàng)用于提高藥品疑似不良反應(yīng)報(bào)告的新國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)將于2016年7月1日生效。歐洲藥品管理局(EMA)為支持這項(xiàng)新國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)在歐盟(EU)的實(shí)施 ，近期發(fā)布了《個(gè)案病例安全報(bào)告實(shí)施指南》。　　ISO ICSR旨在為全球各地患者發(fā)生的涉及某種藥物疑似不良反應(yīng)的病例提供相同的報(bào)告格式。該標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施后，預(yù)計(jì)有關(guān)藥品不良反應(yīng)和治療使用的信息將更加全面。另外，該標(biāo)準(zhǔn)還加強(qiáng)了對(duì)制藥公司和監(jiān)管機(jī)構(gòu)所收集ICSR記錄中個(gè)人資料的保護(hù)。　　該標(biāo)準(zhǔn)將改善收集數(shù)據(jù)的質(zhì)量，提高數(shù)據(jù)檢索和分析能力。監(jiān)管機(jī)構(gòu)將能夠更迅速地發(fā)現(xiàn)和應(yīng)對(duì)藥品安全問(wèn)題，從而更好地保護(hù)患者。　　由EMA和藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人組織(HMA)聯(lián)合制定的《個(gè)案病例安全報(bào)告實(shí)施指南》對(duì)于歐盟各成員國(guó)的制藥公司和藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)具有重要意義，它將有助于他們使用該標(biāo)準(zhǔn)。該指南特別規(guī)定了ICSR的電子傳輸流程、ICSR的格式和內(nèi)容、報(bào)告驗(yàn)證的商業(yè)規(guī)則以及分類和數(shù)據(jù)質(zhì)量的原則。在藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，它還將為軟件供應(yīng)商和IT開(kāi)發(fā)商提供幫助。　　該指南的發(fā)布是EMA準(zhǔn)備建立增強(qiáng)型EudraVigilance系統(tǒng)的重要一步，該系統(tǒng)是一個(gè)收集了歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)(EEA)范圍內(nèi)已上市藥品所有疑似不良反應(yīng)的歐洲數(shù)據(jù)庫(kù)，它是按照歐盟藥物警戒法規(guī)的要求建立的。　　(EMA網(wǎng)站)